中医治疗肝纤维化研究进展

中医治疗肝纤维化研究进展

黄黎明

福建中医药大学 福建 福州 350100

摘要：从理论研究和临床实验研究两方面对近年来中医治疗肝纤维化的研究进行整理概括，总结其研究规律。提出今后可从从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制角度对中医药在肝纤维化防治上进行探索。

关键词：肝纤维化；中医治疗；肝积；综述

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）并非某种独立的疾病，而是存在于慢性肝病中的代偿性动态病理生理过程。肝纤维化尚无发现较为明显的临床表现，它主要体现在肝内结缔组织的异常增生，肝脏组织结构变异，肝功能失常。简言之，肝纤维化实质是肝脏损伤后过度修复反应^[1]，若使其长期存在，则可能演化为肝硬化，从而引发肝癌或门静脉高压等情况，导致机体死亡。但临床研究表明肝纤维化是可逆的，阻断或逆转其发生发展对肝硬化的预防与治疗均有关键作用。严格意义上，肝纤维化属于现代医学范畴，中医并未提出此概念，但由于中医药在控制肝纤维化进展方面显示出其特有亮点，本研究将中医对肝纤维化治疗研究进展做相关综述，以期为临床及进一步科研提供参考。

1 理论研究

中医学上虽无“肝纤维化”一词，但对于相关症候的研究由来已久，根据症候归属将其与中医学相联系，深入探源。早期肝纤维化无明显临床表征，部分患者可出现食欲降低、身体乏力、肝脏区域间歇性疼痛或出现黄疸症状，甚至可能出现牙龈出血、肝掌等病症，中医学上常据此肝纤维化归属为“胁痛”“黄疸”“积聚”或“鼓胀”等病症范畴。一般认为，中医理论中的“肝积”与现代医学的“肝纤维化”最为接近^[2]。

1.1 病名研究

“肝积”一词最早见与《难经·第五十六难》，云：“肝之积气名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆、痎虐，连岁不已，以季夏戊已日得之。何以言之？肺病传于肝，肝当传脾，脾夏适王，王者不受邪，肝复欲还肺，肺不肯受，故留结为积，故知肥气以季夏戊己日得之。”《难经》中其他章节还记述了“肝积”的脏腑归属及其病候特征。南宋严用和的《重辑严氏济生方·癥瘕积聚门·积聚论治》详细论述肝积又可称为“肥气”的原因。晋代名医王叔和在《脉经卷第三·肝胆部第一》中对“肥气”进行了细致研究，曰：“肝脉急甚为恶言；微急为肥气，在胁下若覆杯，缓甚为善呕；微缓水瘕痹。大甚为内痈，善呕衄；微大为肝痹阴缩，咳引少腹。小甚为多饮；微小为消瘅。”北宋时期，刘河间和明朝王肯堂分别在其著作《黄帝素问宣明论方》和《证治准绳》中明确提出“肝积”的病名。明末清初的李中梓在其《医宗必读》中提到“积病”的具体含义，这对后来人研究“肝积”影响深远。

综上所述，历朝历代医学名家对于肝纤维化的描述多为“肝积”、“肥气”或二者合称“肝积肥气”，但对于肝纤维化的具体中医学定义尚无较完整表述。

1.2病因病机研究

《难经》是古代文献中首部对肝积病因进行详细阐述的著作。近现代以来，对于肝积病因病机的研究也是屡见不鲜：鲁玉辉等人^[3]强调了“湿热”“瘀热入络”在肝纤维化发病中的重要性，认为其可及时逆转、阻断或延缓肝纤维化进程。徐列明^[4]具体解读了纤维化“正虚血瘀”，认为“正虚”主要表现为脾气虚弱和肝肾阴虚，阴精虚损严重时可发展为肝硬化甚至肝癌。丁春明^[5]提出“肝纤维化”的中医病机核心为燥结，其继发病机为痰饮、 水湿、瘀血、郁热等。肝纤维化中西医结合诊疗指南( 2019 年版)^[6]则表示肝纤维化的病理机制较为复杂，中医学病机本质上是“虚损生积”，即正虚邪盛，邪毒久稽，肝络受损，气滞血瘀。胡晓萍^[7]等人将肝、脾、肾气血阴阳亏虚解释为“本虚”，将湿热、疫毒、痰浊、瘀血解释为“标实”，认为纤维化的病机为“本虚标实”，在治疗中追求顾护脾胃，安和肝脏。

2 临床实验研究

肝纤维化是一个长期缓慢的过程，是慢性肝炎向肝硬化转变的过渡阶段。而中医学主张“未病先防”“既病防变”。众多临床实验研究表明，在肝纤维化的防治时中医药的优势明显优于西医的保守治疗，主要可分为活血化瘀、理祛邪毒、清热祛湿、滋补肝肾等法。

2.1 单味中药研究

研究发现，不少单味中药在抗肝纤维化防治中作用显著。鳖甲即鳖科动物鳖的背甲，《神农本草经》中记载：“主心腹症瘕坚积、寒热，去痞、息肉、阴蚀，痔(核)、恶肉。”李厚钢^[8]通过构建肝纤维化小鼠动物模型对鳖甲进行了抗肝纤维化的药效学研究，发现鳖甲分子量小于6000 道尔顿的有效肽段抗肝纤维化的药效作用显著，并进一步阐释鳖甲药效物质基础。鳖甲作为鳖甲煎丸的主要成分，主要通过对肝星状细胞增殖的抑制与扼杀，影响信号通路和相关蛋白的表达，从而缓解甚至逆转肝纤维化的发展^[9]。邱邦东^[10]发现鳖甲煎丸可有效改善大鼠肠道菌群紊乱，降低降低肠道通透性，减少肝细胞损伤。莪术具有行气破血，消积止痛等功效

^[11]，张季^[12]等人研究发现生、醋莪术在一定程度上均可减少细胞外基质的生成并促进其降解，缓解肝纤维化。黎展桃等人^[13]的研究表明，利用绞股蓝皂苷辅助治疗非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化，临床效果显著。李欣^[14]等人以秋水仙碱为参照物，对比丹参素、黄芩甙、黄芪、三七总皂甙四味单药的抗肝纤维化疗效，提出四种中药均能减缓实验性肝纤维化的发生，其中丹参素作用最强，其次是黄芩甙和黄芪，三七总皂甙的作用稍显不足。王蓉^[15]等人研究丹参酮对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化的改善实验，发现丹参素对肝纤维化的保护作用主要通过对氧化应激和炎症反应的抑制。谌卫龙^[16]等人认为黄芪总黄酮可通过调控法尼酯衍生物X受体的表达，有效减缓四氯化碳诱导的肝纤维化演化进程。王洪玉^[17]等人利用大白鼠发热模型和小鼠急性炎症模型，观察黄芩对实验鼠体温、给药组肿胀抑制率变化，得出黄芩及其各有效组分具有防止体温升高、消除炎症效果，进一步证实了黄芩的清热抗炎作用。

2.2 复合方剂研究

与单味药相比较而言，中药复方更能体现多层次、多靶点、多途径的中医治疗特点，因而在临床使用中更为广泛。我国首个用于专治肝纤维化的新药是复方鳖甲软肝片，主要组分是鳖甲（制）、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪等中药材，具有化瘀解毒、益气养血以及软坚散结等功效，目前主要应用于慢性乙型肝炎纤维化的治疗。卓光伟等人^[18]复方鳖甲软肝片治疗慢性丙型肝炎（CHC）效果的观察发现，在利巴韦林及聚乙二醇干扰素α-2b注射液治疗基础上加用复方鳖甲软肝片，疗效更安全可靠。邓英光等人^[19]以甘草酸为载体，构建吴茱萸碱—甘草酸（EVO-GL）胶束对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化进行治疗实验，结果表明，EVO-GL抗肝纤维化作用显著，可作为抗肝纤维化治疗新药剂。李小红^[20]等人对生理盐水、秋水仙碱和桂枝茯苓丸汤剂治疗大鼠肝脏纤维化的观察统计发现，桂枝茯苓丸可下调TIMP-1、TGF-β1阳性的表达以降低肝组织细胞变性程度，预防肝纤维化使用效果更为显著。杨年欢^[21]等人将197例其所医治肝纤维化患者组成随访队列，并划分为恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组和单用恩替卡韦治疗组，随访周期为12周，检测两组患者HBV DNA定量、血清学指标、血生化指标，肝脏硬度值(LSM)采用Fibro Scan检测，并转换为Metavir分期，结果发现复方鳖甲软肝片具有独立护肝降酶作用，且恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎纤维化可起到协同治疗效应。王洋^[22]等人观察比较单纯使用替诺福韦和替诺福韦联合软肝化坚颗粒治疗慢性乙肝患者的临床疗效、肝纤维化指标和肝功能指标，结果显示替诺福韦组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TBIL）水平显著低于联合组，联合组的谷氨酰转肽酶（GGT）和透明质酸（HA）水平较高，简言之，联合使用替诺福韦和软肝化坚颗粒对于肝纤维化进程的控制力度更高，对慢性乙肝患者临床疗效更好。王宗明等人^[23]利用乙肝纤维化患者的临床症状、肝纤四项、肝功能、转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）在治疗前后的对比，得出扶正柔肝汤能够改善慢性乙型肝炎纤维化患者的临床病症和体征，控制肝炎，延缓或逆转肝纤维化。临床实验证明扶正柔肝汤的临床疗效显著^[24]。林涛发^[25]研究收集到的68例慢性乙肝纤维化患者，总结出安络化纤丸联合恩替卡韦可在一定程度上治疗患者肝郁脾虚证、湿热中阻证。

刘定^[26]等人运用脾肝肾同治法中西医结合治疗，有效减少TGF-β1、Smad3蛋白表达，切断TGF-β/Smad信号通路传递，明显延缓肝纤维化进程。徐祥涛^[27]等人同样利用中西医结合手段，将疏肝健脾汤联合西药治疗肝纤维化（治疗中不使用降酶药物），治疗效果同样显著。李贞芳^[28]的中西医结合疗法用药则是主选小柴胡汤联合阿德福韦脂。另有临床证明膈下逐瘀汤联合常规西药治疗，可更好地调节肝脾血瘀症患者的肝功和肝纤维化^[29]。

综上研究，单味药和复方药在临床治疗中表现出复方药的疗效更具全面性的特点。相较于单味中药，由多味中药组合而成的复方制剂，可同步实现抗肝纤维化、抗病毒和对症治疗，在阻断信号传导通路、蛋白表达等方面表现更优。纯中医治疗或中西医结合治疗的选择上则以中西医结合治疗效果更佳，但局限性明显。但无论选择何种药剂何种方式，在治疗肝纤维化过程中均应立足于清热、化瘀、补虚之上，及时阻断肝纤维化-肝硬化-肝癌的发展路径。

3 小结与展望

随着对肝脏疾病的深入研究，中医治疗肝纤维化也逐渐成为研究热点，其研究切入点主要可概括为：（1）单味药的研究中从中草药直接应用逐渐向细胞分子研究过渡；（2）复方药剂大致以活血、疏积及补虚等方面入手；（3）中西医联治逐渐成为热潮，目前临床使用局限性较为明显，亟待进一步探索；（4）现阶段仍以药物疗效研究为主，暂缺对药物作用机制和作用靶点的研究。在今后的研究中可从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制，知其然而知其所以然，明确作用靶点以举一反三，继续推动人类健康事业发展。

参考文献

1. Horowitz J M , Venkatesh S K , et al. Evaluation of hepatic fibrosis: a review from the society of abdominal radiology disease focus panel[J]. Abdominal Radiology, 2017(8):2037-2053.

2. 张轻舟.肝纤维化病名中医传统历史文献研究[J].内蒙古中医药,2016,35(4):132-134.

3. 鲁玉辉,徐文洋等.从“初病湿热在经,久则瘀热入络”探讨肝纤维化的病因病机[J].中华中医药杂志,2015,30(2):349-353.

4. 徐列明.肝纤维化或肝硬化“正虚血瘀”中医病机的临床观察和研究[J].世界科学技术-中医药现代化,2016,18(9):1465-1470.

5. 丁春明. 基于古今文献积聚研究及“纤维化”中医病机理论探讨[D].黑龙江中医药大学,2018.

6. 徐列明,刘平等.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)[J].中国中西医结合杂志,2019,39(11):1286-1295.

7. 胡晓萍,罗伟生等.从肝脾肾论治肝纤维化[J].河南中医,2020,40(1):13-16.

8. 李厚钢. 鳖甲抗肝纤维化的物质基础研究[D].湖北中医药大学,2020.

9. 樊尔艳,贺松其等.鳖甲煎丸对大鼠肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J].中国中西医结合杂志,2016,36(8):960-966.

10. 邱邦东,臧月等.鳖甲煎丸改善肠道菌群失调治疗大鼠非酒精性脂肪肝的机制探讨[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(4):145-151.

11. 邓家刚,韦松基.广西道地药材[M].北京:中国中医药出版社,2007:364-372．

12. 张季,宋嬿等.生、醋莪术对大鼠免疫性肝纤维化及HSC-T6增殖和α-SMA,Procollagen Ⅰ表达的影响[J].中国中药杂志,2017,42(13):2538-2545.

13. 黎展桃,谢杏榕.绞股蓝皂苷对非酒精性脂肪肝患者肝纤维化及肝功能的影响[J].中医药导报,2015,21(12):70-73.

14. 李欣,彭小东等.四种中药单体的抗肝纤维化作用及其机制[J].中华肝脏病杂志,2008(3):193-197.

15. 王蓉,王静等.丹参素通过调节Nrf2/HO-1和NF-κκB/IκBα信号通路发挥抗大鼠肝纤维化的作用[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(10):918.

16. 谌卫龙,李卫明等.黄芪总黄酮通过抗炎抗氧化作用减轻大鼠肝纤维化的实验研究[J].江西医药,2020,55(10):1404-1407+1416.

17. 王洪玉,苑艺蕾等.黄芩解热抗炎作用有效组分筛选的研究[J].哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2016,32(5):542-545.

18. 卓光伟,李得祥.复方鳖甲软肝片治疗慢性丙型肝炎的效果观察[J].现代诊断与治疗,2020,31(14):2197-2198.

19. 邓英光,吕雪丽等.基于甘草酸为载体的吴茱萸碱胶束的构建及抗肝纤维化活性[J].中国中药杂志,2020,45(13):3136-3143.

20. 李小红,叶军等.桂枝茯苓丸对大鼠肝脏纤维化的防治作用及其对肝组织病理学形态的影响[J].抗感染药学,2020,17(10):1411-1416.

21. 杨年欢,袁国盛等.恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化96周的临床疗效[J].南方医科大学学报,2016,36(6):775-779.

22. 王洋,秦浩等.替诺福韦联合软肝化坚颗粒对慢性乙肝的临床疗效研究[J].湖南师范大学学报(医学版),2020,17(3):46-49.

23. 王宗明,刘文等.扶正柔肝汤对肝纤维化的疗效及TGF-β和PDGF的影响[J].国医论坛,2016,31(6):28-31.

24. 鲍小兵,安祯祥.扶正柔肝汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化60例疗效观察[J].世界最新医学信息文摘,2016,16(49):207-208.

25. 林涛发,王少扬等.安络化纤丸联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型与湿热中阻型乙肝肝纤维化疗效比较[J].中医药临床杂志,2016,28(7):980-983.

26. 刘定,杨沈秋等.肝脾肾同治法对肝纤维化大鼠转化生长因子β_1的影响[J].现代中西医结合杂志,2020,29(30):3307-3312.

27. 徐祥涛,刘丽娜等.疏肝健脾汤联合西药对慢性乙肝患者肝纤维化及细胞免疫功能的影响[J].中药材,2018,41(9):2227-2229.

28. 李贞芳.中西医联合治疗162例慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(5):159-160.

29. 张炜.膈下逐瘀汤联合西药治疗肝硬化肝脾血瘀证疗效分析[J].新中医,2018,50(4):78-81.