半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡机制研究进展1

半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡机制研究进展1

李艳丽 窦锦明 *

潍坊市中医院 山东潍坊 261041

摘要：诱导肿瘤细胞凋亡是半枝莲抗肿瘤作用的重要机制，总结半枝莲肿瘤细胞凋亡的研究进展，为进一步半枝莲诱导肿瘤凋亡药理机制提供依据。

关键词: 半枝莲; 细胞凋亡；抗肿瘤;

The mechanism of tumor apoptosis induced by Scutellaria barbata

Li Yanli, Dou Jinming*

(Weifang Hospital of traditional Chinese medicine, Weifang, Shandong 261041)

Abstract: Induction of tumor apoptosis is important mechanism of Scutellaria barbata in anti-tumor. This paper summarizes the research progress of apoptosis in order to provide basis for pharmacological mechanism of Scutellaria barbata.

Keywords: Scutellaria barbata; apoptosis; antitumor;

半枝莲为唇形科黄芩属植物半枝莲的全草，有抗肿瘤等作用^[1]。诱导肿瘤细胞凋亡是半枝莲抗肿瘤药理作用的重要机制^[2]。

1细胞凋亡

细胞凋亡(apoptosis)是机体接受外部信号刺激，主动发生促凋亡基因表达、调控的细胞自主、有序的死亡^[2]。

Bcl-2是癌基因^[3]。Bcl-2家族分为：（一）抑制凋亡作用，如Bcl-2、Bcl-XL等，（二）促进凋亡作用，如Bax、Bad、Bak等。Bcl-2与Bax形成二聚体，如Bax相对量高于Bcl-2，促进细胞凋亡；如Bcl-2相对量高于Bax，抑制细胞凋亡。Caspase是与真核细胞凋亡密切相关，并参与细胞的生长、分化与凋亡调节^[4]。分为两类：1、执行者(executioner)，如Caspase-3、6、7，直接降解细胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡；2、启动者(initiator)，如Caspase-8、9，受到信号刺激能通过自剪接而激活，然后引起Caspase级联反应，引起凋亡。

线粒体通路：癌基因等凋亡刺激因子可激活细胞质中Bcl-2的寡聚，插入线粒体膜且通透性改变，释放Cytc。Cytc与Apaf-1形成多聚复合体，氨基端的CARD募集胞质中的Caspase-9，启动Caspase级联反应，激活下游的Caspase-3、7，引起凋亡^[5]。内质网应激ERS通路：在肿瘤等刺激下，引起内质网腔内未折叠与错误折叠蛋白蓄积以及 Ca2 +平衡紊乱。途径: ( 1)CHOP /GADD153通路; ( 2) JNK通路; ( 3)半胱氨酸蛋白酶-Caspase-12通路^[6]。死亡受体通路：死亡受体与配体（TNF-α、Fas L、TRAIL）结合发生寡聚化激活衔接蛋白，激发下游Caspases，导致细胞凋亡^[7]。

2半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡机制

2.1半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡线粒体机制

Dai 等^[8]研究半枝莲含药血清体外抗小鼠肝癌H22活性，通过线粒体途径激发H22细胞凋亡，进一步推测H22细胞线粒体膜电位改变，释放Cytc和诱导aspase蛋白，导致凋亡。

谢珞琨等^[9]用半枝莲乙醇提取物作用于K562细胞并检测Caspase-3活性。可诱导人慢性髓系白血病K562 细胞株凋亡，作用机制可能与Caspase-3的表达升高和活化有关。

Bui等^[10]半枝莲系统分离得Pa，将Pa与人乳腺癌细胞MDA-MB-231共浴，荧光检测法得到Bcl-2 下调，增加线粒体膜Bax/Bcl-2比率，最终诱导肿瘤细胞凋亡

2.2半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡死亡受体机制

林敬明等^[11]半枝莲80% 乙醇提取物能增强人肝癌Hep G2细胞对TNF的辨识能力，进而激活 FNFR超家族，通过死亡受体通路诱导细胞凋亡。

2.3半枝莲诱导肿瘤细胞凋亡内质网机制

高冬等^[12]半枝莲提取物可促进细胞内质网内储存钙的释放，显著提高细胞质内钙离子水平，激活半胱氨酸蛋白酶-Caspase-12通路，诱导凋亡。

3半枝莲抗肿瘤研究

3.1半枝莲抗肝癌实验研究

Gao J 等^[13]研究发现半枝莲总黄酮提取物通过线粒体途径激活细胞凋亡蛋白，进而诱导人肝癌 MHCC97-H细胞凋亡。李洁等^[14]发现半枝莲能增强凋亡蛋白的表达，诱导腹水H2肝癌细胞凋亡，同时可增强药物 DDP 的抑瘤作用。Huanli Xu等^[15]通过实验研究发现半枝莲可能通过激活 Bcl-2抑癌基因家族，诱导 QGY-7701、Hep-G2 细胞凋亡。

3.2半枝莲抗肺癌实验研究

任守雷等^[16]流式细胞术和蛋白质印迹法检测凋亡蛋白酶Caspase，结果半枝莲总黄酮促进人肺腺癌A549细胞的凋亡，可能与Survivin蛋白降低和Caspase-3蛋白表达量升高有关。Yang X 等^[17]研究发现半枝莲多糖可激活 c-Met 信号通路，从而诱导肺癌 D-95 细胞凋亡。李洁等^[18]半枝莲含药血清可显著抑制人肺巨细胞癌细胞株PG 细胞凋亡抑制基因 Bcl-2 的表达，含药血清浓度高，凋亡比例高。

3.3半枝莲抗结肠癌实验研究

Zhang L^[19]等发现半枝莲氯仿提取部位能诱导结肠癌SW620、HT-29、HCT-8 细胞凋亡，可能激活细胞线粒体 Bax蛋白表达有关。WEI Li等^[20]半枝莲醇提物可提高HT-29 细胞p53磷酸化，降低 Akt磷酸化，调节p53信号通路抑制结肠癌细胞增殖。

3.4半枝莲抗白血病实验研究

石锐^[21]等发现半枝莲提取物可抑制白血病 K562的VEGF活性和降低VEG、VEGFR-1 的mRNA 表达，诱导K562 细胞凋亡。Seol J G 等^[22]半枝莲提取物可阻滞白血病HL-60细胞周期，降低 cyclin、CDK的表达，促进p21 的表达，进而诱导白血病细胞凋亡。

4结语

综上所述，半枝莲对肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病等肿瘤的体外实验有显著地抑制作用，其凋亡的线粒体、死亡受体、内质网机制前人亦有了一定研究，今后充分利用细胞与分子生物学相结合技术, 加强对半枝莲活性提取物抗肿瘤作用机制和靶点的研究。

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1潍坊市中医药科技计划项目(2016-3-010)：半枝莲黄酮类成分提取分离纯化及体外抗肿瘤活性研究

潍坊市中医药科技计划项目(2019-4-092)：基于网络药理学半枝莲抗肿瘤有效成分研究

^*通讯作者：窦锦明，抗肿瘤中药药效物质基础