ＴＮＦ－α和ＢＮＰ在慢性心力衰竭中的相关研究进展

ＴＮＦ－α和ＢＮＰ在慢性心力衰竭中的相关研究进展

何林盈

何林盈

（青海省人民医院老年医学研究所青海西宁８１０００７）

【中图分类号】Ｒ５４１．６【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）０９

【关键词】心力衰竭；肿瘤坏死因子－α；Ｂ型钠尿肽；心室重构

慢性心力衰竭（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＣＨＦ）心室重构的发生，由肾素－血管紧张素系统和炎症细胞因子的变化参与了其发生发展的病理生理过程［１］。我们曾报道了心力衰竭患者血红蛋白水平与神经内分泌细胞因子关系及对心室重构的影响［２］，表明ＣＨＦ肾素－血管紧张素系统过度激活、炎症细胞因子的分泌增加是导致心室重构病理生理改变的重要原因。其中最重要的当属脑钠肽（ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ）和肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）两个因子，下面来总结下近年来的相关进展性研究。

ＴＮＦ%α

ＴＮＦ－α是炎症反应的重要因子之一，其致病机制是它能作用于多种细胞，作为重要的始发因子在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应。

（１）诱导ＩＬ－ｌ、ＩＬ－６和其自身产生，作用于内皮细胞增加毛细血管通透性并导致局部缺血和血栓形成，通过激活炎症细胞及其系列反应造成组织损害［３］。（２）ＴＮＦ－α激活的单核－巨噬细胞分泌的具有多种细胞因子，诱导ｉＮＯＳ合成而产生大量ＮＯ，引起心肌收缩障碍，使心衰加重［４－６］。（３）ＴＮＦ－α可以通过鞘氨醇途径促进氧化氮合酶的表达，使心肌细胞发生炎性反应，降低心肌细胞的收缩能力。（４）心衰患者中，ＴＮＦ－α能够通过核转录因子将心肌组织金属蛋白酶激活，导致心肌发生重构，引起心功能降低［７］。（５）ＴＮＦ－α与相应受体结合后能够激活免疫系统及蛋白激酶Ｃ，产生炎症反应，致使慢性心衰患者出现心肌病变，左心室功能不全［８］。（６）ＴＮＦ－α可以促进心肌成纤维细胞增殖并分泌大量的胶原纤维，产生心肌纤维化，使心室产生异常重构，降低心肌顺应性，导致心功能障碍［９－１０］；ＴＮＦ－α还能独立的诱发ＡＴ１受体上调，增强ＡｎｇⅡ的纤维化的作用［１１］。（７）ＴＮＦ－α与心衰恶病质相关联［１２，１３］。１）ＴＮＦ－α可引发的食欲减退。促使体内促肾上腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）的水平上升，抑制进食［１４］。

２）ＴＮＦ－α可导致代谢率增加，与增加棕色脂肪组织的产热活性及解偶联蛋白－ｌ（ＵＣＰ—１）促进的产热作用有关［１５］。

３）ＴＮＦ－α可促进肌肉蛋白分解。动物试验中，ＴＮＦ－α能引发健康肌肉组织的程序性死亡并阻滞肌肉组织的再生［１６］。（８）ＴＮＦ－α与心肌细胞凋亡相关联［１７－１８］。ＴＮＦ－α通过内质网途径、死亡受体途径、线粒体途径介导细胞凋亡，使有生机心肌细胞进行性丢失，总量下降，左室壁变薄及协同其纤维化作用，左室功能进行性恶化，心室重构，心衰加重。

慢性心衰中的抗ＴＮＦ－α治疗

在抗ＴＮＦ－α治疗中，主要有肿瘤坏死因子拮抗剂依那西普（ＥＴＡ）和英利昔单抗（ＩＮＦ）两种在临床中应用。相关研究表明［１９］，在治疗慢性心衰过程中，抗ＴＮＦ－α治疗在临床中的疗效并不理想。大剂量的ＩＮＦ，能加重心衰症状；ＥＴＡ和ＩＮＦ的疗效可能与心衰患者的ＴＮＦ－α的基因型有关，但至今还无相关研究。ｐ３８促分裂原活化蛋白激酶（ｐ３８ＭＡＰＫ）是ＴＮＦ－α基因表达过程中的关键酶，阻断它，可以降低ＴＮＦ－α的生成，改善心功能，为治疗慢性心力衰竭提供了新的思路。

另外［２０］磷酸二酯酶抑制剂、β受体拮抗剂、腺苷激动剂均能够抑制ＴＮＦ－α产生，在改善ＣＨＦ症状和体征同时，降低循环中ＴＮＦ－α含量。

ＢＮＰ

ＢＮＰ是一种由３２种氨基酸组成的活性多肽，当心室肌细胞受到室壁压力负荷过重、心室容积扩张牵张时产生含１３４个氨基酸的Ｂ型利钠肽原前体（ｐｒｅ—ｐｒｏＢＮＰ），随后形成含１０８个氨基酸的前体ＢＮＰ（ｐｒｏＢＮＰ），后者在内切酶的作用下裂解为含有７６个氨基酸、无生物活性的ＮＴ—ｐｏｒＢＮＰ和含有３２个氨基酸、有活性的ＢＮＰ。

（１）ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ虽无生物活性，但由于其与ＢＮＰ为等摩尔释放，且半衰期较长，不受昼夜变化、饮食及日常活动等影响，令其在临床中也广泛应用。其对慢性心力衰竭诊断、治疗检测、预后判断的临床应用价值已经得到肯定［２１，２２］。近几年的研究中，刘红莉［２３］等回顾性的分析了２０１０年－２０１２年各种原因导致老年充血性心力衰竭１８０例患者的临床资料说明以ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ指导的老年慢性心力衰竭的管理模式能够减少慢性心衰患者ＡＣＳ及脑血管意外的发病率，血ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ某种程度上可以尽早发现，及时治疗指导老年慢性心力衰竭，同时ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ指导的老年慢性心衰的管理模式较常规老年慢性心衰管理模式具备优势，值得临床推广。张月婷、关玲霞［２４］也探讨了ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ在慢性心力衰竭患者中的诊断与预后价值，其研究发现心力衰竭患者ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平显著高于对照组，而且患者血浆ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ水平、左室舒张末内径随着患者心功能分级的增加显著增高，与患者心功能分级成正相关，而左室射血分数显著降低，与心功能分级成负相关。杨青［２５］探讨也了慢性心力衰竭患者ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平在ＣＨＦ诊断中的应用价值。其结果也表明：ＣＨＦ患者ＢＮＰ水平显著升高，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平是诊断心力衰竭诊断的敏感指标，且随心功能级数增高而增大，对心力衰竭患者进行心脏事件再发生的危险分层和预后分析有积极作用。Ｅｍｄｉｎ［２６］等人在ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ相关研究中证明心力衰竭早期诊断中优于ＢＮＰ。曹宝强［２７］在研究慢性心力衰竭患者脑钠肽水平及与心功能关系中表明，慢性心力衰竭时ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平明显高于对照组，且血浆ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平随着心功能等级的逐渐升高而升高：心功能Ⅳ级＞Ⅲ级＞Ⅱ级。提示ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ在慢性心力衰竭的进展中，血液中浓度与心衰的严重程度密切相关，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平增高的程度能够反映不同的心功能状态。观察慢性心力衰竭进展中，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ变化水平可以反映不同的心脏功能状态，并客观地提示心衰的变化，为慢性心力衰竭的诊断与治疗提供参考依据。

（２）心肌张力是刺激ＢＮＰ释放的主要因素。心肌缺血、激素和细胞因子的调节也是重要的影响因素。当心功能不全、心室壁收到过度牵张时，ＢＮＰ分泌会增加。心力衰竭引起患者血管动力学发生改变，导致心肌和血管适应性改变，心脏压力负荷过大，也会促使ＢＮＰ合成分泌。ＢＮＰ对患者心血管系统的影响［２８］：①通过舒血管作用来减低患者外周血管阻力；②具有利尿、利钠的作用；③对肾素－血管紧张素－醛固酮系统具有抑制作用；④使ＡＣＴＨ的释放减缓，控制交感神经过度兴奋；⑤避免心肌纤维化，抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞增生，改善左室重构。因此其水平的升高，有利于心力衰竭患者症状和体征的改善；ＢＮＰ水平对ＣＨＦ的诊断具有临床价值，可用于心力衰竭的辅助诊疗和鉴别诊断。武国新［２９］在对老年慢性心力衰竭患者ＢＮＰ水平研究中表明老年慢性心力衰竭患者血浆中ＢＮＰ水平显著高于健康老年人，且随着病情加重，血浆中ＢＮＰ水平进行性升高。进而提示，对血浆中ＢＮＰ水平的监测可有助于评价老年慢性心力衰竭患者病情严重。

ＢＮＰ相关慢性心衰治疗

奈西立肽（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）是人类重组脑钠肽（ｒｈＢＮＰ）。以往的研究中ｒｈＢＮＰ只用于急性心力衰竭的短期治疗，对急性失代偿心力衰竭有疗效，但是预后不良［３０］，对于慢性心力衰竭的治疗还没有人过多报道，近年Ｘ．Ｑ．Ｚｈｕ［３１］等对ｒｈＢＮＰ治疗慢性心力衰竭做了一定的研究，研究表明长时间的皮下注射ｒｈＢＮＰ可改善慢性心衰患者的心功能，减少心肌纤维化，可能是通过下调醛固酮酶表达和减少心肌醛固酮产生而起作用的。

ＢＮＰ与ＴＮＦ－α相关性

黄国栋［３２］就对ＢＮＰ与ＴＮＦ－α联合检测对充血性心力衰竭诊断价值的进行了探讨。其研究结果也表明充血性心力衰竭患者ＢＮＰ与ＴＮＦ－α呈正相关，且随着心功能分级程度的加重及疾病的进展，血清ＢＮＰ与ＴＮＦ－α的相关性增强，ＢＮＰ与ＴＮＦ－α联合检测有利于充血性心力衰竭的诊断及病情严重程度的判断。ＡｍａｌｉａＶａｚＰéｒｅｚ［３３］等也研究了ＢＮＰ与ＴＮＦ－α相关性，其研究结果也表明ＢＮＰ与ＴＮＦ－α相关连，ＴＮＦ－α对心肌的毒性能独立的刺激ＢＮＰ的产生，不依照左室舒张末期直径、年龄、心功能分级、肌酸酐清除率的变化而变化。

综上所述，ＢＮＰ与ＴＮＦ－α在慢性心力衰竭发生发展过程中，有重要的地位和作用。随着心衰的加重，两者增高，ＴＮＦ－α对心肌的毒性能独立的刺激ＢＮＰ的产生，两者的研究可以为慢性心衰的诊断、治疗检测及预后提供相关依据，为慢性心力衰竭治疗提供新的思路。

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