简介：

简介：摘要周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK)4/6抑制剂是一类新型分子靶向药物，可通过抗血管生成、抑制DNA损伤修复以及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导起到放疗增敏作用。现有临床试验证实放疗联合CDK4/6抑制剂可有效控制乳腺癌转移病灶的局部症状，延长无进展生存期，且与单独使用CDK4/6抑制剂相比，联合治疗并未明显增加不良反应的发生率及严重程度；但也有联合治疗的个例发生放射野内正常组织严重不良反应的报道，其疗效与安全性尚需更多基础研究和临床研究加以明确。

简介：摘要目的观察软骨肉瘤中CDK4及P16蛋白的表达情况，探讨其这两者在软骨肉瘤肿瘤细胞恶性增殖中的作用机制。方法以SP法检测肿瘤组织中CDK4及P16蛋白表达的情况。结果软骨肉瘤组织中CDK4呈高表达，阳性表达率随分化程度降低而逐渐增高。P16呈低表达，阳性表达率随分化程度降低而逐渐减少。结论CDK4蛋白高表达及p16蛋白低表达在软骨肉瘤的发生发展中起协同作用，这两种异常相联合使肿瘤细胞获得更大的生长优势，从而在肿瘤的发生及发展起着重要的作用。

简介：目的探讨CREPT与细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达情况及临床意义。方法收集2006年3月至2011年12月手术切除的271例NSCLC组织及相应正常肺组织标本,采用免疫组化EnVision法检测上述组织中CREPT和CDK4的表达情况,分别采用RT-PCR和Westernblotting检测NSCLC组织及相应正常肺组织标本中CREPT和CDK4的mRNA和蛋白表达。结果CREPT与CDK4主要表达于细胞核。CREPT在NSCLC组织中的阳性表达率为96.7%（262/271）,高于正常肺组织的42.1%（114/271）,差异有统计学意义（P=0.000）;CDK4在NSCLC组织中的阳性表达率为91.9%（249/271）,高于正常肺组织的15.5%（42/271）,差异有统计学意义（P=0.000）。CREPT表达与分化程度、TNM分期和淋巴结转移有关（P〈0.05）,CDK4表达与肿瘤直径、分化程度、TNM分期和淋巴结转移有关（P〈0.05）。在NSCLC总体、腺癌、鳞癌组织中,CREPT和CDK4表达均呈正相关（r值分别为0.520、0.544、0.501,P=0.000）。Westernblotting检测显示,CREPT和CDK4蛋白在NSCLC组织中表达,在相应正常肺组织中不表达。RT-PCR检测显示,CREPT和CDK4的mRNA水平在NSCLC组织中（0.2846±0.0780、0.4013±0.0677）明显高于正常肺组织（0.0894±0.0292、0.1882±0.0761）,差异有统计学意义（P=0.024,P〈0.001）。结论CREPT和CDK4是NSCLC组织与相应正常肺组织表达的差异蛋白,二者表达均与NSCLC分化程度、TNM分期、淋巴结转移有关,在NSCLC发生、发展中起促进作用。

简介：摘要目的检测微小RNA-206（miR-206）和细胞周期依赖性激酶4（cyclin- dependent kinase 4，CDK4）在神经脑胶质瘤组织中的表达水平，并探究两者与患者临床病理特征及预后的关系。方法以2014年8月至2015年10月本院收治的神经脑胶质瘤患者74例为研究对象，其中男40例，女34例，年龄范围15～58岁，均行胶质瘤全切术治疗，术中取患者胶质瘤组织及瘤周组织（＞3 cm），检测样本miR-206、CDK4的表达水平，分析两者与患者临床病理特征及预后的关系。结果胶质瘤组织miR-206表达水平显著低于瘤周组织，CDK4 mRNA表达水平显著高于瘤周组织（均P＜0.05）。神经胶质瘤组织CDK4蛋白阳性表达率显著高于瘤周组织［66.22%（49/74）比22.97%（17/74）］（P＜0.001）。miR-206、CDK4表达水平与神经脑胶质瘤患者肿瘤长径、WHO分级、肿瘤组织坏死有关（均P＜0.05）。miR-206高表达者术后3年的无进展生存率显著高于低表达者（P＜0.05），CDK4阳性表达者术后3年的无进展生存率显著低于阴性表达者（P＜0.05）。miR-206表达水平、CDK4表达水平是影响神经脑胶质瘤患者预后的独立危险因素（均HR＞1，P＜0.05）。神经脑胶质瘤组织中miR-206表达水平和CDK4表达水平呈负相关（r＝-0.642，P＜0.001），生物信息学分析CDK4是miR-206的靶基因。结论miR-206在神经脑胶质瘤组织中表达下调，CDK4表达上调，二者可能存在靶向关系，且二者均与肿瘤大小、病理分级、核分裂有关，是影响神经脑胶质瘤患者预后的独立危险因素。

简介：Objective:ActivatingKRASmutationsarethemostcommondriversinthedevelopmentofnon-smallcelllungcancer(NSCLC).However,unsuccessoftreatmentbydirectinhibitionofKRAShasbeenproven.DeregulationofPI3KsignalingplaysanimportantroleintumorigenesisanddrugresistanceinNSCLC.TheactivityofPI3Kα-selectiveinhibitionagainstKRAS-mutatedNSCLCremainslargelyunknown.Methods:CellproliferationwasdetectedbysulforhodamineBassay.Cellcycledistributionandapoptosisweremeasuredbyflowcytometry.CellsignalingwasassessedbyWesternblotandimmunohistochemistry.RNAinterferencewasusedtodown-regulatetheexpressionofcyclinD1.HumanNSCLCxenograftswereemployedtodetecttherapeuticefficacyinvivo.Results:CYH33possessedvariableactivityagainstapanelofKRAS-mutatedNSCLCcelllines.AlthoughCYH33blockedAKTphosphorylationinalltestedcells,RbphosphorylationdecreasedinCYH33-sensitive,butnotinCYH33-resistantcells,whichwasconsistentwithG1phasearrestinsensitivecells.CombinedtreatmentwiththeCDK4/6inhibitor,PD0332991,andCYH33displayedsynergisticactivityagainsttheproliferationofbothCYH33-sensitiveandCYH33-resistantcells,whichwasaccompaniedbyenhancedG1-phasearrest.Moreover,down-regulationofcyclinD1sensitizedNSCLCcellstoCYH33.Reciprocally,CYH33abrogatedthePD0332991-inducedup-regulationofcyclinD1andphosphorylationofAKTinA549cells.Co-treatmentwiththesetwodrugsdemonstratedsynergisticactivityagainstA549andH23xenografts,withenhancedinhibitionofRbphosphorylation.Conclusions:SimultaneousinhibitionofPI3KαandCDK4/6displayedsynergisticactivityagainstKRAS-mutatedNSCLC.ThesedataprovideamechanisticrationaleforthecombinationofaPI3KαinhibitorandaCDK4/6inhibitorforthetreatmentofKRASmutatedNSCLC.

简介：

简介：目的研究肝细胞癌（HCC）发生过程中细胞周期调控因子cyclinD1、CDK4和p16蛋白表达及其意义。方法应用免疫组织化学SP染色法检测正常肝组织、慢性肝炎，肝硬化，癌周肝硬化和肝癌组织中cyclinD1，CDK4和p16蛋白表达。对免疫组化结果进行计算机图象定量分析。结果cyclinD1，CDK4和p16蛋白的阳性单位（positiveunit，PU）和面数密度（areanumberdensity，NA）从慢性肝炎（PU分别为39．4、41．0和33．3；NA分别为236．7、272．7和237．4），肝硬化（PU分别为40．8、45．2和43．6；NA分别为313．8，354．6和322．9）癌周肝硬化（PU分别为55．5、59．4和54．4；NA分别为481．9、488．9和432．6）到肝癌（PU分别为59．6、63．7和58．1；NA分别为549．2、587．7和451．3）表达逐渐增强。癌周肝硬化和肝癌组织中cyclinD1、CDK4、p16的表达明显高于慢性肝炎和肝硬化（P值分别为0．034、0．020、0．030、0．007、0．003和0．005）但癌周肝硬化和肝癌组织之间差异无统计学意义，P值分别为0．433、0。535和0．447。慢性肝炎和肝硬化中cyclinD1、CDK4、p16阳性信号主要定位于胞核，而癌周肝硬化和HCC中主要定位于胞质。P16与HCC的分化程度有关，但未发现cyclinD1、CDK4与肿瘤分化程度之间有相关性。结论cyclin-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）．细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）调控网络中，相关调控因子的异常可能参与了HCC的发生、发展。CyclinDl、CDK4的过度表达可能是肝癌发生过程中的早期事件。在HCC的发生过程中p16高表达可能是细胞周期正反馈调控的结果，在HCC的发生中可能属于早期事件，而p16表达下降或缺失可能是肝癌发生过程中的晚期事件。

简介：摘要晚期乳腺癌的治疗主要为姑息性治疗，对于激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）并且没有内脏危机或威胁生命情况的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是主要的治疗方式。内分泌治疗的目标是延长生存期、改善或维持生活质量并尽可能地延迟化疗的启动。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂被批准并应用于临床。CDK4/6抑制剂是新型靶向治疗药物，其主要应用于HR+/HER2-乳腺癌患者，使相关内分泌治疗模式有了突破性的进展。目前，被美国食品药品监督管理局批准的CDK4/6抑制剂主要有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。与传统的单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长了乳腺癌患者的无进展生存期，且耐受性良好。主要介绍CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的临床研究进展，比较不同CDK4/6抑制剂在临床应用中的不良反应。

简介：摘要目的探讨p16、CDK4和cyclinD1等细胞周期调控因子在子宫颈癌发生发展中的作用。方法收集36例子宫颈癌及10例正常子宫宫颈组织的临床标本，采用免疫组织化学法及westernblot方法，检测p16、CDK4和cyclinDl的表达情况，并结合随访资料进行相关性分析。结果36例子宫颈癌中，p16阳性表达率为52.8％，显著低于正常子宫宫颈组织的表达（P<0.05）。子宫颈癌中CDK4和cyclinDl的蛋白表达明显高于正常组织。p16表达与子宫颈癌淋巴结转移有密切关系（P<0.05）。结论p16/CDK4/CyclinD1通路蛋白的异常表达和子宫颈癌的发生密切相关，p16的表达量可作为子宫颈癌淋巴转移的判断指标之一。

简介：摘要三阴性乳腺癌是一种预后较差的乳腺癌亚型，缺乏有效的治疗手段。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂能够通过影响三阴性乳腺癌免疫微环境促进抗肿瘤免疫，如提高肿瘤细胞表面程序性死亡蛋白配体-1蛋白表达、增强T细胞活化和抗原呈递、改变T细胞亚群比例、诱导淋巴细胞浸润等。免疫微环境的变化与肿瘤进展关系密切，但其机制极其复杂。探讨CDK4/6抑制剂影响免疫微环境的作用机制及相关的生物标志物，可为三阴性乳腺癌的诊治提供新的方向。

简介：【摘要】目的：本研究旨在评估CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于单独内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中的临床疗效和安全性。方法：选取我院于2023年3月至2024年3月收治的50例HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，随机将其分为两组，其中25个病例作为实验组，25个病例作为对照组。实验组接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，对照组接受单独内分泌治疗。主要观察指标包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要观察指标包括客观缓解率（ORR）、疗效缓解时间（TTR）。结果：结果显示，实验组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面显著优于对照组（P<0.05）。实验组的客观缓解率（ORR）也显著高于对照组。此外，实验组患者的疗效缓解时间（TTR）较短。结论： CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中显示出优于单独内分泌治疗的临床疗效，并具有可接受的安全性，显著改善了患者的预后。该联合治疗方案为HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择，具有广泛的临床应用前景。

简介：摘要随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治疗理念逐渐趋向精准化。激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%，探讨新的治疗策略以突破此类患者面临的传统治疗瓶颈意义重大。HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗起步较晚，自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者之后，这类分子靶向药物的应用显著改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。文章从基础药理机制出发，分析了现有的研究数据，就将来如何在临床实现精准化用药以及未来更广泛的应用前景提出见解。

简介：摘要CDK4/6抑制剂为激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。全球上市的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利。对于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，不良反应可控。鉴于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国的临床应用刚开始起步，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床应用专家共识，系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、用药监测以及不良事件管理等，以期加深临床肿瘤医师对CDK4/6抑制剂药物的认知，推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。

简介：摘要CDK4/6抑制剂为激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。全球上市的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利。对于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，不良反应可控。鉴于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国的临床应用刚开始起步，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床应用专家共识，系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、用药监测以及不良事件管理等，以期加深临床肿瘤医师对CDK4/6抑制剂药物的认知，推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。

简介：摘要随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治疗理念逐渐趋向精准化。激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%，探讨新的治疗策略以突破此类患者面临的传统治疗瓶颈意义重大。HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗起步较晚，自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者之后，这类分子靶向药物的应用显著改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。文章从基础药理机制出发，分析了现有的研究数据，就将来如何在临床实现精准化用药以及未来更广泛的应用前景提出见解。

简介：目的：研究吉祥草中甾体皂苷RCE-4影响Ras/Erk和p16/cyclinD1/CDK4信号通路促进Caski细胞凋亡的作用机制。方法：体外培养人宫颈癌Caski细胞株,用RCE-4作为处理因素,MTT法检测细胞增殖活力;流式细胞术检测细胞周期分布;Real-timePCR检测p16、cyclinD1和CDK4mRNA表达水平;Westernblot检测Ras/Erk信号通路总蛋白和磷酸化蛋白表达水平。结果：RCE-4呈剂量依赖性抑制Caski细胞增殖,其作用24h的IC50值为12.33μmol/L;升高G0/G1期细胞比例,降低S期细胞比例;抑制Ras、p-Raf、p-Mek1/2和p-Erk1/2蛋白表达,降低p-Raf/Raf、p-Mek1/2/Mek1/2和p-Erk1/2/Erk1/2比值,上调p16的mRNA表达,下调cyclinD1和CDK4的mRNA表达。结论：RCE-4可抑制Caski细胞的增殖,诱导细胞在G0/G1期阻滞,其诱导作用与其抑制Ras/Erk和p16/cyclinD1/CDK4信号通路激活有关。

简介：摘要目的探讨β-catenin蛋白、cyclinD1蛋白和cdk4蛋白在结直肠癌中表达和生物学关系。方法应用免疫组织化学方法（SP法）检测52例结直肠癌标本中三者的表达及其临床病理参数间关系。结果1.β-catenin异位表达、cyclinD1及cdk4在结直肠癌表达高于正常组织（P<0.05），而β-catenin膜表达在结直肠癌表达低于正常组织（P<0.05）。2.β-catenin异位表达与淋巴结转移、浸润深度、分化程度、Dukes分期相关（P<0.05），膜阳性表达和分化程度相关（P<0.05）；cyclinD1与淋巴结转移、浸润深度有关（P<0.05）；CDK4和浸润深度相关（p<0.05）。结论β-catenin、cyclinD1和cdk4表达与结直肠癌侵袭转移相关，联合检测三者对结直肠癌诊断和预后判定有一定价值。

简介：目的探讨β-catenin、RIPK4及CDK8在套细胞淋巴瘤（MCL）组织中的表达及其与临床病理特征、预后之间的关系。方法采用免疫组化SABC法检测30例MCL组织和16例淋巴结炎性病变组织中β-catenin、RIPK4及CDK8的表达情况,并对MCL患者进行生存随访。分析β-catenin、RIPK4及CDK8表达的相关性及其与MCL临床病理特征、预后之间的关系。结果MCL组织中β-catenin、RIPK4及CDK8的阳性表达率分别为55.3%、63.3%和60.0%,均高于淋巴结炎性病变组织（P〈0.05）;MCL组织中β-catenin、RIPK4及CDK8的表达任两者均呈正相关（r=0.600,r=0.675,r=0.367,P〈0.05）;β-catenin、RIPK4及CDK8的表达与性别、年龄、MIPI评分、β2微球蛋白、B症状、AnnArbor分期均无关（P〉0.05）。30例MCL患者的中位总生存期（OS）为21个月,多因素分析结果显示MIPI评分高危组、CDK8阳性表达是影响OS的独立不良预后因素。结论β-catenin、RIPK4及CDK8在MCL中高表达;β-catenin、RIPK4及CDK8的表达呈正相关;CDK8阳性表达提示预后不佳。

简介：目的探讨周期性依赖性蛋白激酶5（Cdk5）的活性抑制肽（CIP）在老年退行性疾病中的治疗作用及其机制。方法体外培养大鼠E18胚胎大脑皮质神经元细胞（以下简称神经细胞）和Min6小鼠胰岛细胞（以下简称胰岛细胞）。应用基因克隆CIP质粒,转入腺病毒,转染细胞。（1）根据是否导入CIP基因分为空载体组（EV组）和CIP转染组。（2）应用双氧水（H2O2）刺激神经细胞;应用不同浓度的葡萄糖（5mmol/L和25mmol/L）刺激胰岛细胞,分为对照组、H2O2组（或高糖组）、H2O2＋CIP组（或高糖＋CIP组）。用免疫印迹和免疫荧光检测基因的表达和细胞凋亡情况;同位素标记测定酶的活性;酶联免疫吸附试验（ELISA）测定胰岛素的分泌水平。结果H2O2刺激神经细胞1h后,可诱发p25表达,引起Cdk5过度活性,导致Tau蛋白过度磷酸化从而诱发细胞凋亡增多。CIP转染组较H2O2组Cdk5的活性降低（P〈0.01）;Tau蛋白以及凋亡相关蛋白的表达水平也降低（P均〈0.01）;高糖刺激神经细胞4h,诱发p35表达增多,使Cdk5活性增高而抑制胰岛素的表达和分泌。CIP转染组较高糖组Cdk5的活性降低（P〈0.01）;胰岛素的表达量和胰岛素的分泌水平亦明显增高（P〈0.01）。结论（1）在神经细胞中,CIP可以降低由于p25导致的Cdk5的过度活性,减少Tau蛋白的过度磷酸化,从而保护神经细胞,减少凋亡;（2）在胰岛细胞中,CIP通过抑制高糖引起的Cdk5过度激活状态,增加胰岛素的分泌。这可能是CIP在老年退行性疾病中起到保护性作用的机制之一。因此,CIP可能成为一个非常有前景的治疗老年退行性疾病（如老年痴呆和糖尿病）的新药物。