纳米稀土元素在神经毒理学的研究进展

纳米稀土元素在神经毒理学的研究进展

冯时光  贾慧春  刘彦宏（通讯作者）

包头医学院医学技术与麻醉学院，内蒙古 包头 014040

摘要：纳米稀土材料因其出色的电、光和磁特性在航空航天、医疗卫生、工业冶金等多个领域广泛应用。与此同时，环境中的稀土元素含量也在不断增加。一些研究逐渐发现，环境中的纳米稀土颗粒可通过呼吸道、消化道、皮肤黏膜等多途径进入人体，并在体内蓄积造成多器官系统毒性，其中尤为重要的是神经系统毒性。本文从纳米稀土的体内代谢过程、神经毒性，作用机制三个方面，综述了纳米稀土元素在神经毒理学的研究进展，以期借此揭示纳米稀土元素对机体的潜在危害。

中图分类号：R-3文献标识码：A

稀土元素因其独特的电磁属性与光学属性，在冶金机械、石油化工以及高新技术产业等多个领域中得到广泛应用[1]。作为稀土大国，我国稀土资源丰富，种类齐全，稀土矿区的人体及环境未知的影响也越来越受到人们的关注。包田美[2]等人调查发现，包头市稀土矿区空气、土壤和水源的污染程度都高于对照组包头市固阳县。稀土矿区的空气中稀土含量比日本大阪高近十倍多，且比荷兰代夫特高百倍多[3]。本文概述了纳米稀土元素在神经毒理学研究中的最新进展，包括其在体内吸收代谢的过程、对神经系统的毒性以及作用机制，希望揭示纳米稀土元素对人体的潜在危害。

1 纳米稀土元素的吸收、代谢

调查发现，稀土矿区的大气、土壤和水源中存在着多种稀土颗粒。而纳米特性使得在大气中的稀土元素能够轻松进入呼吸系统[4]。最近研究表明，稀土元素可以积累在植物体内，这意味着纳米稀土不仅可以通过口腔直接进入消化系统，还可以通过植物的富集作用间接进入人体。此外，一些研究结果显示稀土元素可以经由皮肤渗入机体[5]。总之，纳米稀土元素可以通过多种途径被人体吸收，而吸收率和速度受到暴露途径、物种和其本身性质的影响。

稀土元素在被吸收入血后可借助血液循环系统到达各组织脏器中。通过对健康住院分娩的产妇静脉血和胎儿脐带血检查，发现胎儿体内存在有不同含量的稀土元素，说明稀土元素可以通过胎盘屏障进入胎儿体内[6]。可见，需要对纳米稀土更深入的研究，以探索其对环境和生物体的毒性影响。

2 纳米稀土元素的神经毒性

2.1体外实验

大量研究结果显示，稀土元素具有明显的细胞毒性，影响神经系统的发生发展。主要表现为形态学改变、抑制增殖存活、凋亡自噬增强。闫晓明[7]通过对人脑胶质瘤SHG-44细胞进行体外传代培养，发现1mmol/L组氯化镧可以明显抑制增殖，细胞排列疏松，体积缩小，细胞核浓缩呈新月状或块状。Wu[8]等还发现氯化镧可以使原代培养的大脑皮层神经元生存能力降低，线体体功能障碍，细胞内钙离子浓度异常升高。目前，纳米稀土对神经系统细胞毒性的研究并不全面，毒性评价也不够系统标准，有待继续地研究与探索。

2.2动物实验

针对纳米稀土神经毒性的多数研究都会进行脑组织病理结构变化的观察，以初步确定纳米稀土的神经损伤程度。Zhao[9]等通过对小鼠腹腔注射20mg/kg的氯化铈14天实验后，观察到铈能明显降低脑系数，造成脑组织内炎细胞浸润和轻微水肿。李炳辉[10]等通过对子鼠从受孕成功第一天到出生后70天进行饲喂不同剂量稀土钇处理后，海马组织切片发现高剂量组胶质细胞的凋亡量明显增多，细胞内线粒体脊肿胀扩张、膜结构受损、且有黑色致密颗粒沉淀。

脑内微环境的动态平衡是维持神经系统发挥正常生理结构及功能的重要条件。章子贵[11]等通过对小鼠饮水中添加不同剂量硝酸钐处理后，发现脑内Ca、Mn、Cu、Mg元素含量增加，Fe、Zn、Ni元素含量将下降。Yang[12]通过小鼠经鼻滴注不同浓度氧化钕45天染毒后，发现染毒组大脑皮层中谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸含量增高、多巴胺含量降低。

神经行为学变化是化学物质毒性研究中常用的神经毒性终点。研究发现，通过对受孕后大鼠进行口服染硝酸镧处理后，对子代小鼠进行Morris水迷宫实验发现，镧可以严重损伤小鼠的空间探索能力，同时降低后肢力量、延长痛觉反应时间以及损伤运动协调能力[13]。可见，稀土元素对实验动物的空间探索、学习记忆、运动协调等能力有较大影响。

3 纳米稀土元素的毒性机制

3.1炎症反应

在众多的神经细胞/间质细胞中，小胶质细胞在介导大脑内炎症反应起到了至关重要的作用，而研究小胶质细胞内NF-κB信号通路的异常具有更为重要的意义。Yan[14]等通过体外培养BV2小胶质细胞与共培养神经元-小胶质细胞发现，镧可以激活小胶质细胞，活化NF-κB信号通路，释放大量TNF-α、IL-1β和MCP-1等炎症因子。此外，稀土镧造成小胶质细胞过度释放炎症因子与内质网应激诱导的NLRP3炎症小体激活有关。

3.2氧化应激

氧化应激是稀土元素引起细胞毒性的关注重点。脑组织中的不饱和脂肪酸、核酸、蛋白质是相当丰富的，而过氧化氢酶等抗氧化酶含量较低，这意味着脑组织更容易被活性氧攻击发生氧化应激反应，最终导致神经系统损伤。Sun等采用Z310细胞体外建立血-脑脊液屏障，利用氯化镧处理发现活性氧水平逐渐升高、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性明显下降。通过对大鼠进行饮水染氯化镧处理，除发现活性氧水平增加，还发现了Nrf2及相关调节基因的mRNA和蛋白质表达显著降低，说明主要的抗氧化系统Nrf2/ARE信号通路受到了扰乱

[15]。

3.3自噬

王璟在研究镧对神经元凋亡与自噬的相互关系中发现：镧可以使调节细胞自噬的Beclin1基因上调，并且增强促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的竞争性结合释放Beclin1，使得神经元自噬增强。而Cao[16]等发现了JNK/c-Jun和JNK/FoxOs信号通路可被稀土镧激活，并且镧可通过诱导氧化应激抑制AKT/mTOR信号通路，并增强海马的自噬。这些研究说明了细胞自噬是一个复杂的过程，可能牵涉到细胞凋亡、氧化应激等多种机制，其中具体的连接关系还有待研究。

3.4内环境失调

大脑内环境作为神经细胞生存和活动的直接液体环境，其成分与理化性质的稳态对神经细胞维持正常生理功能至关重要。大脑内稳态的失调表现为多种多样，包括有微量元素分布含量的异常、神经递质异常、酶与调节因子异常以及脑内血管异常等。

4 结语

随着纳米技术不断提升，纳米稀土材料在各个领域都得到了更加广泛的应用，其潜在生物毒性的研究也逐渐收到关注。本文从纳米稀土材料的吸收代谢、神经毒性及潜在机制三个方面的研究进展进行了概述。目前，关于纳米稀土材料的神经毒性及具体作用机制尚属于新的研究领域，还需要更深入更广泛的研究加速这一领域的理解，以期为相关行业的卫生安全提供理论指导。

参考文献

[1]黄小卫等. "我国稀土工业发展现状及进展[J]."稀有金属,2007(3):10.

[2]包田美等."包头市稀土矿周边居民区环境中镧､铈､镨､钕水平的调查[J]."环境与职业医学,2018(10):5.

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[9]Zhao, Haiquan et al.“Oxidative injury in the brain of mice caused by lanthanide[J].”Biological trace element research vol,2011(2):174.

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[14]Yan, Licheng et al.“Lanthanum Impairs Learning and Memory by Activating Microglia in the Hippocampus of Mice[J].”Biological Trace Element Research,2022(5):1640.

[15]Sun, Jing et al.“Action of the Nrf2/ARE signaling pathway on oxidative stress in choroid plexus epithelial cells following lanthanum chloride treatment[J].”Journal of inorganic biochemistry,2022(2):11792.

[16]Cao, B. ,  Wu, J. ,  Xu, C.Chen, Y. , &  Wang, J.(2020). The accumulation and metabolism characteristics of rare earth elements in sprague-dawley rats[J].International Journal of Environmental Research and Public Health,2001(2):14.

基金项目：大学生创新创业训练计划项目（20221013004）

项目名称：氧化钕纳米颗粒对斑马鱼中枢神经系统损伤机制研究及相关蒙药筛选（2023LHMS08081）