连续制造在口服固体制剂中的研究

连续制造在口服固体制剂中的研究

王昌球

海南以岭药业有限公司  海南省海口市  570311

摘要：连续制造是一种在制药工业中逐渐崭露头角的制剂生产方法，它为口服固体制剂的制备提供了新的途径。本文简单分析了连续制造在制药中发展的过程和现状，之后总结半连续制药的过程和连续制药过程，分析相关技术的具体应用方法，以帮助技术人员了解连续制药的关键技术，并推动连续制药优化。

关键词：连续制造；口服固体制剂；应用

随着市场对生产效率、质量一致性等需求的提高，传统制药方法在口服固体制剂生产中已经很难有效提升，制药公司开始寻求更现代、创新的方法来满足这些需求。连续制造具有更为明显的优势，能够实现高质量生产，并且可以满足连续生产的需求，在生产质量和效率上都有明显优势。

一、连续制造在制药行业中的发展历程

连续制药技术最早在20世纪90年代开始出现，进入两千年以后，随着控制技术水平的提升，连续制药技术得到了快速发展。在2006年，美国最早建立了连续制造药品生产实验室，通过将投料机、搅拌机、压片机进行集成，构成了连续直接压片制造生产线，取代了传统多批制造。随着连续制造技术的发展，目前逐渐形成了便携式、微型、模块化控制系统，集成了3D打印，以及各类监测技术，能够在药品制造的过程中检查药品质量，并调整生产，保证生产质量[1]。目前，连续制造在制药中具有生产效率高、连续性好、成本控制灵活等优势，可以提升药品的生产质量和生产效率，因此制药企业都在进行相关技术的积极研究。

二、半连续制药过程

（一）连续混合

连续混合会将两种以上的物质混匀在一起，实现活性成分、辅料和颗粒材料混合，并确保含量均匀一致，可以保证生产的效率和质量。混合过程需要高精度混合设备，传统间歇式混合设备相对而言比较费时，使用连续混合设备能够实现投料机、混合器、在线监测的混合，可以实时分析药品的均匀性，并根据混合情况进行自动调整，能有效缩短生产周期，并确保药物成分的均匀分布。比如德国Schenck公司生产的失重式投料机，混合器的叶轮包括12个三角叶片，运行过程中能够使用光谱法分析药品含量的均匀性，分析粉末的流动特性，能够进行微晶纤维素连续混合。

（二）连续制粒

连续制粒是制备口服固体制剂颗粒重要步骤，在进行颗粒剂、片剂的生产中，通过连续制粒技术能够控制物料的流动性，以及进行堆叠度的调整。常用的连续制粒方法包括湿制粒和干制粒，其中湿制粒的应用较多，并且出现了很多不同类型的制粒机，包括流化床湿制粒机、连续高剪切湿法制粒机等，能满足不同颗粒规格和要求。其中连续高剪切混合制粒机拥有一个水平腔室和螺旋轴，通过在螺旋轴上安装不同类型的叶片，能够实现不同种类颗粒的生产，而且通过调整速度，能够实现颗粒的迅速生产，比较适合工业化的应用。

（三）连续流化床干燥

药品中如果含有比较多的水分，将会影响药品的质量和使用效果，还会使药品容易发霉，连续流化床干燥是将湿颗粒转变为干颗粒的过程，是连续生产中不可缺少的步骤。通过将散状物放置在孔板上，然后从下方向上输送热气，在高温环境下可以带走药品中的水分，湿度逐渐减少，颗粒最终变得坚固干燥。使用连续生产线进行硫化干燥，具有更高的效率和可控性，并且可以降低成本，适合应用在大范围生产当中。

（四）连续包衣

包衣是口服固体制剂制备的最后一步，对于胶囊、颗粒剂、丸剂，通过包衣可以改善药品的味道，还具有防潮、缓释等作用。传统生产方式下，包衣存在均匀性差等问题，会导致药品释放特性出现不符合预期变化，导致药品质量下降[2]。连续包衣过程中，会将系统分隔为多个包衣间，能满足连续循环和薄膜包衣的需求，包衣过程中，向药品不断喷洒液体包衣材料，同时提供热风去除水分，可以形成稳定的包衣层。使用连续包衣技术生产的药品，包衣十分致密，而且平整光滑。

三、连续制造过程

通过将半连续或者单元装置、过程分析仪器、先进控制系统进行进一步的整合，就可以构成连续制造装置，可以进一步解决生产过程中的时间分离、物料流动性和产品质量等潜在问题。

（一）连续粉末直接压片

连续粉末直接压片建立一体化的生产设备，直接将药品粉末压制成片，该技术应用高度自动化的设备，能控制药物释放特性，在高剂量药物和控释制剂的制备中有着比较明显的应用优势。例如可以集成德国ConsiCma连续制片生产线、西门子自动化控制系统、数据控制系统进行压片的生产。能够在一条完整的生产线上实现药品的投料、混合、湿法制药、干法制粒，并且能够进行质量控制，控制系统的开发时间更短，也能减少资源的占用。部分连续粉末直接压片还省去了湿制粒或颗粒制备过程，能直接将粉末原料压制成片剂，能满足连续化的高质量生产。

（二）热熔挤出技术

热熔挤出技术具有连续化操作、低成本、高效益等特点，能够在生产中进行在线监测。生产过程中通过将聚合物和各种辅料处理成熔融态，实现进一步混合将辅料分散到载体中，并且可以快速实现小分子物质、水分的去除。该技术可以实现高精度的药物剂量控制，通过进行在线历经实时分析，可以进行药物含量和颗粒粒径的控制，在制备复杂的多层制剂有着较好的效果，可以满足不同释放速率药物的成分控制要求。

（三）3D打印制药

3D打印技术已经在很多行业中得到了比较广泛的应用，目前在口服固体制剂制备中也得到了广泛关注，该技术会综合计算机辅助设计、断层扫描三维数字模型，通过分层打印、逐层叠加的方式，实现对药物原料的黏合、堆积，可以满足具有复杂内部结构物体的制造需求，让药物公司可以进行药物成分逐层堆叠，制造口服固体制剂。

结论：使用连续制造技术进行药品的制造，相比传统的制药方法具有更高的效率，能实现不同环节之间的整合，并且可以满足制药过程中实时监测、实时控制的要求，根据药品的需求，还可以实现更为精确地控制。根据药品的生产需要，还需要进一步融入更多不同类型技术，实现对连续制造技术的优化，提升药品的生产水平。

参考文献：

[1]曹萌,葛渊源,胡延臣等.口服固体制剂连续制造物料处理考虑及监管检查要点探讨[J].中国医药工业杂志,2022,53(10):1394-1401.

[2]唐艺菲,吴闻哲,王健.连续制造在口服固体制剂中的研究与应用[J].中国医药工业杂志,2022,53(09):1227-1239.