恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证分析

恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证分析

王猛

身份证：320381198701271811

【摘要】恩格列净属于治疗糖尿病的一种药物，其治疗效果十分明显。对此，本文通过对恩格列净以及中间体的了解，并且利用实验的方式，对中间体有关物质合成以及结构确证的相关的内容，展开了分析和阐述， 并且根据实验得到恩格列净物质，并且也希望给相关人员的研究工作，提供了参考和分析。

关键词：恩格列净；中间体；有关物质；合成；结构确证；

就目前情况来说，我国患有糖尿病的人员有很多，主要是因为肝葡萄糖量过多所导致的高血糖症。同时，糖尿病会引发多种并发症，威胁着患者的身体健康。对此，在糖尿病治疗期间，通过利用恩格列净对胰岛素进行改善，避免糖尿病出现并发症。恩格列净的中间体会涉及多种物质，需要将这些中间体物质进行合成，并且进行结构确证，从而对恩格列净药物有着一定的了解，有针对性地使用恩格列药物。

1、恩格列净药物

在实验之前，需要对恩格列净药物的相关要求进行了解，只有这样从容地展开恩格列净相关的实验工作【1】。

1.1恩格列净属于抑制类药剂，对2型糖尿病有着很好的治疗作用。同时，恩格列在糖尿病治疗期间，主要是通过代谢的方式，利用尿苷、葡糖醛酸基转移酶，以及UGT2B7进行葡糖醛酸反应。同时，对于UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9等方面，恩格列净不会产生抑制的作用，对此，恩格列净不会同时给主要的CYP450同工型或UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9等造成较大的影响。恩格列净主要是糖蛋白，以及乳腺癌耐药蛋白作为底物，但是患者用药期间，不会将这些排出体外，并且根据体外的研究，可以发现恩格列净，认为恩格列净与底物药物不会产生相互作用。另外，从临床血浆浓度的角度来说，恩格列净不会抑制患者取胜转运蛋白质，并且也不会对摄取性转运蛋白底物产生效应。

1.2恩格列净主要是由柏林格因格翰以及礼台合作，所开发，属于一种钠葡萄糖协同运作蛋白的抑制药剂，并且在很多国家上都有销售【2】。同时，恩格列净还可以与其他糖尿病药物一起使用利格列汀或与二甲双胍联用。恩格列净的结构主要是sglt-2抑制剂类药物，并且在长期使用期间，正是恩格列净可以起到阻断肾脏中葡萄糖的再次吸收，并且将过多的葡萄糖排泄到体外，确保身体内血糖水平的稳定性。另外，恩格列净降低血糖效果，不仅依赖于β细胞功和胰岛素抵抗，根据临床研究表明，伴有高风险，心血管的糖尿病患者中，可以利用安慰剂加标准护理，恩格列净张标准护理可以有效降低患者心血管风险。

1.3肾脏是人体的重要器官，在人体维持葡萄糖平衡方面起到了十分重要的作用。同时，正常的成人平均每天经过肾小球过滤的葡萄糖大约为180g，并且通过肾小管将血液中多余的葡萄糖进行吸收，保证人体中葡萄糖的稳定性。但是，对于糖尿病患者来说，如果葡萄糖浓度升高，就会超出肾小管的吸收能力，无法吸收过多的葡萄糖，从而出现糖尿病症状。蛋白质改善葡萄糖吸收的重要介质，其中又不仅仅依靠胰岛素，属于一种分布于取小管上的蛋白物质，可以对葡萄糖进行重复吸收，并且在肾小管进取小管分布段，可以对90%的葡萄糖进行吸收。然而，长期的事情很容易导致体内半乳糖以及葡萄糖吸收不良的情况出现，从而引发肠胃功能障碍，对血糖水平也无法进行有效的控制【3】。对此，恩格列净的出现，可以有效解决这项问题，对血糖浓度进行有效的抑制，成为治疗糖尿病中十分有效的一种药物。

2、中间体合成

中间体合成是药物研究的重点内容，通过对该方面的了解，可以对更好的恩格列净中间体有关物质合成及结构确证分析实验进行研究，确保试实验获取准确的结果。

2.1在药物中间体合成期间，合成途径种类较多，并且由于原料合成步骤的不同，原料的不同，进而得到不同的中间体合成路线。同时，药物中间体合成主要是在实验室进行，只有性质忧郁得到确定以后才能进行工艺生产，根据生产规模需求，需要对工业化角度进行合理的选择，从而确定工艺路线，这样可以有效保证合成药物中间体处于最优的状态，降低成本【4】。另外，从原材料的角度来说，药物中间体合成可以分为全合成和半合成，全合成主要是利用结构天然产物进行物理处理和化学改造，从而得到复杂的化合结构，并且利用简单结构化工生产，对物理进行处理和生成化学反应，从而得到复杂化合物，采用原料作为天然产物，根据原料确定工艺路线。此外，根据产物确定工艺路线，并且对合成目标分子进行逆向变换，完成原料，试剂以及反应等方面的查找，最终得到合成药物。

2.2其次，药物逐渐取代合成期间需要经历多个步骤，采用大量的合成技术，并且在原料产物进行分析期间，还应对工艺成本、生产效率、工艺可行性以及环境友好性等方面进行综合考量，并且做好相应的控制措施，从而得到稳定的合成工艺。同时，就现阶段来说，所使用的合成工艺技术相对较多，例如：缩合技术、 定向硝化技术、 膜分离技术等方面，这时就需要对各种技术有着清晰的了解，并且在此基础之上进行合理的运用，从而完成药物中间体合成药物工作。

2.3在中间体合成期间，能在室内环境温度的情况，将原料溶解于容器中，并且根据先后顺序，分别加入各项原料，进行充分搅拌和反应，反应时间应当控制在3小时～8小时【5】。同时，反应完成以后，经过TLC检查，并且将适量的水添入其中，从而稀释出大量的固体，经过过滤，从而得到中间体。

3、实验分析

在恩格列净中间体有关物质合成及结构确证分析期间，主要是以试验的手段为主，通过利用各种实验手段和步骤，得出最终的结果，具体的实验内容如下。

3.1合成路线

 恩格列净中间体有关物质合成路线图1所示。

图1：合成路线

3.2实验设备与试剂

实验设备以高效液相色谱、液质联用仪、超导核磁共振仪等设备为主，实验试剂是以异丙基氯化镁、四氢呋喃、 硫酸铜、 氢氧化钠、 乙醇酸、 二甲基亚砜、 盐酸、 氯化钠、 正己烷、 甲醇、 正丁基锂、 亚硫酸钠， 无水硫酸钠、 干冰等试剂为主【5】。

3.3合成方式

确定合成路线、实验设备，以及实验试剂以后，就需要进行恩格列净中间体有关物质合成及结构确证，具体的内容如下。

3.3.1 在恩格列净中间体有关物质合成及结构确证实验中，需要将适量的化合物溶于30ml的有机溶剂四氢呋喃，并且需要向所的溶液中，再次添加适量的化合物以及3‑羟基四氢呋喃，添加完成以后需要进行混合搅拌。同时，在搅拌完成以后，需要将溶液中添加催化剂，与溶液进行均匀混合。另外，需要在室内温度下进行均匀搅拌，将反应时间控制在2h～3h，需要保证在反应时间内进行充分地反应。在反应结束以后，应当将稀盐酸进行淬灭，并且需要进行pH值测试，其测试结果为中性，根据测试结果进行减压蒸馏，将有机 溶液脱去【7】。此外，还需要将适量的甲苯，添加完成以后，应当展开搅拌处理，搅拌到均匀的状态，需要静置一段时间，并且进行分层和分离，对甲苯进行萃取，其萃取的次数应当在2～3次，将萃取的物质进行合并，利用食盐水进行洗涤，其次数应当控制在2～次。溶剂蒸发以后，进行结晶处理，从而得到化合物。

3.3.2在氮气保护的作用下，需要将镁屑加入烧瓶中，并且将四氢呋喃添加实际中，并且需要向烧瓶中滴入化合物，化合物Ⅲ滴入以后，应当添加适量的溴乙烷。同时，全部添加完成以后，需要进行加热处理，一直到加入65℃，达到温度以后，需要缓慢加入化合物Ⅳ，并且需要将反应温度进行保持。在添加完成以后，需要继续加入，回流反应时间应当控制在1.5h～2h，并且在反应结束以后，应当进行冷却，需要降低到室内温度，以及进行过滤，从而恩格列净的实验试剂【8】。

3.3.3需要将化合物Ⅲ添加到四氢呋喃试剂中，并且在溶液中，添加适量的催化剂，催化剂以三氟化硼。同时，需要将第二步所得到的溶液进行混合，并且进行充分的搅拌，回流反应时间反应在65℃，反应时间应当为2h～3h。同时，在反应结束以后，需要将稀盐酸进行中和，一直到酸性，并且对有机溶液进行蒸发处理，再加入适量的甲苯以及水，进行混合搅拌，以及静置一段时间，进行分层、分离等处理。另外，在处理完成以后，需要进行甲苯萃取，萃取次数依旧是2～3次，并且进行有机合并，再利用食盐水进行2～3次的洗涤，溶液进行蒸发，进行过滤和结晶处理，从而得到恩格列净中间体有关物质。

3.4实验结果

根据上实验过程，得出了以下几个实验结果。

3.4.1根据反应显示，对分子公式进行推测，其公式为 C 17 H 17 ClO 2 【9】。

3.4.2根据表1所示，可以知道恩格列净中间体有关物质合成及结构确证分析实验中，实验结果显示17个氢，并且分子中含有15个碳原子，并且与两个氢原子进行相互连接，这时可以大致判断两者与原子信号呈现对称的状态【10】。

表1  有关物质1的参数值

3.4.2根据化学位移的规律，可以发现氧电负性较大，并且与氧相互连接的碳和氢，会产生较大的化学位移。同时，在恩格列净中间体有关物质合成及结构确证实验分析的时候，可以知道结合实际情况，将适量的物质添加到溶剂中，需要对反应时间进行控制，只有得到充分反应，中间体物质才能合成，形成恩格列净物质【11】。

3.4.3根据实验结果，可以知道在氢谱积分上会有两个氢，并且归属为 H-7 和H-7' 。 同时，根据化学位移的规律，氯原子电负性相对较大，这时吸电诱导效应也会相对较强，并且如果化学产生较大的位移，与氯直接相互连接，这样化学位移就会比原来要大。

3.4.4根据色谱，可以知道各项有关物质之间都存在相关的信号，并请根据化学位移参数，可以确定各项有关物质参数值的归属值【12】。另外，根据实验可以知道，确定各个有关物质的归属需要，根据相关计算公式进行计算，并且恩格列净的有关物质M的量不能超过0.10%其他单位有关物质量不能超过0.10%。

结束语；

综上所述，结合相关要求，对恩格列净中间体有关物质合成及结构确证进行研究，并且可以研究可以知道碳氢信号归属，并且药物质量研究方面，具有一定的参考价值。

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