冻干粉针剂的无菌保障方法

冻干粉针剂的无菌保障方法

朱仲煜

凯信远达无锡医药有限公司

摘要：冻干工艺是将物料置于真空状态下冻结，并在干燥状态下贮存、运输和使用的制药工艺，是近年来发展较快的一种高新技术。由于冻干工艺具有操作简便、生产周期短、产品质量稳定可靠等优点，近年来在国内外得到了广泛应用。但是，由于冻干工艺涉及到冷冻干燥过程中的物料和产品，其中存在许多微生物生长繁殖的因素，因此对于冻干粉针剂来说，其生产过程的无菌保障措施是至关重要的。

关键词：冻干粉针剂；无菌保障；方法

引言：冻干粉针剂是一种新型的制剂剂型，采用无菌生产技术制备而成。无菌保障是指在符合 GMP要求的环境中进行产品的生产和制备过程，确保在产品无菌状态下进行产品的包装与储藏，并对所产生的污染进行及时有效的控制。因此，在冻干粉针剂生产过程中，其无菌保障是一个非常重要的环节。为了保证冻干粉针剂产品质量，必须确保无菌环境和操作过程达到 GMP要求。

1物料的处理

物料的处理主要包括物料的灭菌和物料的消毒。1.物料灭菌。物料灭菌可以通过物料本身或灭菌设备进行，但一般采用加热方式对物料进行灭菌。应根据产品要求选择适宜的灭菌器，并严格控制其使用条件和环境条件。对于冻干粉针产品，应使用符合要求的灭菌器。2.物料消毒。采用物理方法对物料进行消毒时，一般可采用热力消毒方法对物料进行消毒，也可以采用化学消毒方法对物料进行消毒。但是，对于生物制品的产品，由于其在制备过程中已经进行了无菌检查和确认，故对于生物制品，不建议采用热力消毒方法进行物料消毒。

2包装材料的选择与管理

包装材料对无菌保障具有重要意义。包装材料必须严格符合药品无菌要求，并能防止污染。包装材料应选择耐高温、耐腐蚀、可灭菌的材料，并根据不同产品的特性选用不同的包装材料。一般情况下，冻干粉针剂采用铝箔袋和棉布袋包装。铝箔袋有以下优点：①可防止铝盐结晶析出，以防止金属污染；②无菌性能好，可防止包装材料被污染；③可以避免产品的吸潮和结块；④便于封口和贴标。而棉布袋主要缺点是：①透气性差，微生物易繁殖；②难以清洗消毒，容易造成产品污染；③防静电性能差，易吸附尘埃和纤维等。

铝箔袋包装与棉布袋包装相比，具有以下优点：铝箔袋可耐121℃高温，可在干燥后直接进行灭菌，因而不会受到湿热条件下微生物生长的影响。因此，在冻干粉针剂生产过程中应优先选用铝箔袋包装。

棉布袋一般采用平纹棉布制作。平纹棉布比斜纹棉布透气性好、吸水性强、抗污力强、耐酸耐碱。但是其透气性和吸水性都较差。因此，在选择棉布袋时要综合考虑产品的性能和灭菌条件来选择合适的棉布袋。

此外，不同生产厂家的包材在包装和灭菌方法上可能存在差异，这就要求生产厂家必须有一个统一的包装标准和灭菌工艺来规范生产。在对包装材料进行管理时，应当根据不同产品的特性选择不同的包装材料，并对其进行标识和管理。如：含有可溶性成分的药品应采用双层或多层包装；含乙醇制剂应采用真空包装；含有气体类成分的药品应采用封口方式；含金属微粒、易挥发物质等产品应采用密闭包装等等。同时应当制定详细的操作规程和管理制度，并严格执行。同时在生产过程中应当对包材进行清洁、消毒和灭菌，以保证产品无菌。

3灭菌方式的选择

冻干工艺所用到的包装材料主要是袋和瓶。在冻干粉针剂生产过程中，需要对所使用的包装材料进行灭菌处理。对于无菌保障来说，灭菌方法的选择非常重要，主要包括灭菌方式和灭菌温度。对于热敏性包装材料，如袋和瓶，一般采用热力消毒的方法进行灭菌。为了避免采用热力消毒方法时可能产生的热损伤，需将物料放入容器中进行冷却。如果采用自然冷却的方式进行冷却，则不需要对物料进行灭菌处理。因为自然冷却方式不会造成热损伤，而且物料在冷却过程中可以起到一定的保护作用。但是由于物料的含水量不同，有的物料在自然冷却时容易发生结块现象，从而影响物料的流动性和使用效果。一般情况下，所采用的灭菌方式为过热蒸汽灭菌。

4无菌检查

无菌检查是保障产品无菌的重要手段。无菌检查的目的是为了检测冻干粉针剂产品在无菌条件下是否具有传染性。无菌检查是指将待检样品置于一容器中，在一定的时间内，对样品中的微生物生长繁殖情况进行检查。目前，无菌检查主要有细菌培养基和真菌培养基两种方法。

细菌培养基是将待检样品接种于含有一定数量微生物的培养基中，在一定条件下培养，使样品中的微生物生长繁殖并进行计数。由于两种方法所用的细菌和真菌种类不同，因此在微生物限度检查时需要同时对细菌和真菌进行检查。对于冻干粉针剂产品而言，其所用物料主要为小容量注射剂、片剂和硬胶囊剂。由于这类产品的剂型多为冻干粉针剂，因此在进行无菌检查时，应着重检测冻干粉针剂产品所用物料是否符合无菌保障要求。对于不符合要求的物料，应当进行清洗、灭菌处理或者直接废弃[1]。

5无菌生产车间设计

在无菌保障的设计过程中，首先要根据产品的特性来确定无菌保障的环境要求，然后根据工艺要求、产品性质、物料性质和厂房实际条件等来选择合适的无菌生产车间。无菌保障工作是一个综合性工作，因此，在进行无菌保障设计时要对各方面的因素进行综合考虑。通常，无菌保障工作包括洁净室的设计、工艺流程设计、物料储存、包装和灭菌工艺设计等多个方面。其中，洁净室设计是重中之重。

无菌保障工作所涉及的洁净室（区）有无菌室、灭菌室和一般洁净区、特殊洁净区等，其中，最重要的就是无菌室。无菌室的要求主要有：1.房间要相对独立，便于管理；2.房间应能保持恒定的温度和湿度；3.房间内所安装的设备应在工作时处于正常状态；4.房间内应安装有效的排气系统，排出空气中的尘埃和微生物；5.房间内所使用的材料应具有防腐性能和消毒功能。为了保证无菌保障工作能够顺利开展，必须对其进行合理设计。无菌车间通常是由主生产车间、缓冲间、洁净区及辅助功能区域等组成。其中，主生产车间是整个无菌室中最主要的房间，要求相对独立，并有足够大的面积和一定数量的门[2]。

6洁净工作台

洁净工作台是无菌保障工作区的关键设备，在保证洁净环境的同时，还应满足无菌操作要求。因此，在冻干粉针剂生产过程中，洁净工作台应符合以下要求：1.应根据冻干粉针剂生产工艺需求，合理选择洁净工作台的尺寸和数量，以确保符合生产需求。在满足无菌保障要求的前提下，应尽可能选择高效过滤器的洁净工作台。2.应根据所需操作的区域大小选择适当尺寸的洁净工作台。为了满足冻干粉针剂生产需求，在选择洁净工作台时应考虑其能够同时满足操作人员、物料及物料包装等多个区域。3.在选择洁净工作台时，还应考虑其可实现的功能，如操作人员卫生管理、物料和物料包装管理等。4.为确保冻干过程中无菌保障效果，在选择洁净工作台时还应考虑其是否能实现高效过滤系统。高效过滤器是无菌保障中最为重要的一环，应根据冻干粉针剂生产工艺需求合理选择高效过滤器。5.洁净工作台应定期进行清洗和消毒工作。在清洗和消毒时，应避免将已污染的物品带入操作区域。清洗和消毒完成后，可使用紫外线灯对工作区域进行照射消毒，以确保无菌保障效果[3]。

7空气过滤系统

无菌空气净化系统采用正压送风，其空气过滤器应采用高效过滤器。高效过滤器有以下几种：活性炭过滤器、 HEPA高效过滤器、生物滤芯（含光触媒）过滤系统。冻干粉针剂生产过程中，环境空气中的微生物污染主要是由室内空气中的尘埃所致，因此，必须定期对洁净室进行清洁和消毒处理。对于洁净室进行定期清洁时应注意以下事项：a、不得在操作过程中带出产品和工具；b、不得用水清洗；c、不得用气吹风吹去尘埃；d、清洁和消毒时必须关闭洁净室的门，防止外部污染；e、不得用蒸汽消毒，仅在工艺需要时采用；f、紫外线消毒时必须关闭洁净室的门，并进行适当保护[4]。

8生产用水和原辅材料的消毒

生产用水和原辅材料的消毒，对于保证产品质量和减少污染都非常重要，消毒过程应遵循以下原则：1.消毒剂应选择经国家药品监督管理局批准的，并应经实践证明其具有良好的杀菌、消毒效果的消毒剂。对被消毒物品无明显影响，如选用含氯消毒剂时，其有效氯浓度应不低于100 mg/L。消毒剂应与原辅料、包装材料保持适当距离。2.应根据实际情况，合理确定生产用水和原辅材料的消毒方案，并将其列入工艺规程，以保证在使用时能达到预期的消毒效果。生产用水和原辅材料的消毒方案应包括下列内容：消毒剂的名称、浓度、灭菌方法、有效期及保存条件；与产品接触的生产用水和原辅材料的种类、数量；使用前净化措施及净化设备情况；使用过程中污染控制情况；发生污染后应急处理情况；消毒剂更换周期等。3.根据实际情况，如受生产环境条件影响或被污染的可能性很大时，应进行评估和验证。4.对消毒剂进行验证时，应将其配制成溶液或气溶胶状态。溶液或气溶胶状态的消毒剂对设备、人员无伤害。消毒剂配制方法要有明确规定，且经验证无残留。5.在配制消毒溶液时，如采用了在线分析仪器，应使用标准溶液配制消毒溶液。6.如果采用了灌装消毒方法，那么应选择经验证过的有效氯浓度为100~200 mg/L、灭菌温度为56℃、作用时间为30 min的消毒剂[5]。

结语：无菌保障是一个综合的系统工程，需要在工程设计、工程实施、工程验证和质量监控等环节进行全面考虑。无菌保障是一项长期的工作，要在设计阶段就应充分考虑未来可能出现的各种风险因素，制定有效的应对措施；在生产过程中，要不断对操作人员进行培训，提高其无菌保障意识和能力；要对设备进行定期维护、清洗、消毒和验证，保证设备处于良好的工作状态；还要通过对物料、包装材料、产品等进行微生物限度检测，保证产品无菌。只有这样才能确保生产出合格的无菌产品，为医疗机构提供高品质的药品。

参考文献：

[1]李国琼,翁贤坤,梁玉琴.冻干粉针剂生产过程的污染控制策略[J].中国医药工业杂志,2022,53(01):155-162.

[2]何成江, 丙戊酸钠冻干粉针剂成果转化(商品名：比清). 四川省,四川科瑞德制药股份有限公司,2021-05-27.

[3]白玉秋. 注射用阿扎胞苷冻干粉针剂的研究[D].延边大学,2021.

[4]沈利丽.冻干粉针剂无菌工艺模拟灌装验证中的注意事项[J].化纤与纺织技术,2020,49(10):41-42.

[5]邵蓉.提高冻干粉针剂产品的贴标质量[J].化工设计通讯,2020,46(06):192-193.