制剂生产过程污染控制策略的研究

制剂生产过程污染控制策略的研究

汪凯

摘要 目前随着《疫苗管理法》、《药品生产质量管理规范》、欧盟GMP附录1《无菌药品生产》等相关法律法规的实施，对于制剂生产过程中的无菌要求、设备设施的硬件要求及人员行为规范都给出了明确的指导意见，但实际运行过程中任然存在着差异化的情况，本次研究主要是从制剂生产过程中从器具的准备、灭菌、到无菌操作及生产过程中的要点来控制产品的无菌水平。

关键词：无菌;疫苗;工艺

前言

制剂过程中污染控制策略可以是一个动态调整的过程，可根据生产场地、设备设施的不同点对于污染控制策略进行动态调整，同时企业可使用目前较为常用的（CCS）工具先对自己的无菌控制水平进行评估，然后根据评估结果对现有的工艺进行优化，对于硬件的不足进行升级或改造，以最终达到生产的产品无菌水平到达可控的状态，下面我就生产过程中遇到的一些无菌控制要求做进一步研究。

1制剂生产工艺叙述

1.1西林瓶产品

西林瓶产品通常包括生产准备、半成品配制、西林瓶清洗及灭菌、灌装、轧盖等工序组成，这些工序在实际运行过程中均存在各种污染控制策略，从物料的领取到器具的清洗及灭菌，配制半成品（如有），西林瓶及胶塞和铝塑组合盖的清洗及灭菌方法，灌装过程中的器具装配和人员无菌操作，轧盖过程中的紧密型检测等等，均需制定防止污染的有效措施。

1.1.1生产准备

生产准备岗位主要为洗瓶、半成品配制（如有）、灌装、轧盖等无菌操作岗位提供清洁及无菌的生产用具及操作用具，准备岗位主要分为设备清洗及手工清洗两种方式，设备清洗主要使用清洗机进行，清洗机需对使用的纯化水或注射用水的压力或温度进行检测，以保证可清洗的器具符合预定效果，同时在清洗机的验证过程中应考虑最小压力或温度的清洗效果，如使用循环泵或恒温系统则无需考虑，同时清洗机卸载端最好设计层流覆盖，清洗后的器具应避免长时间暴露，及时进行包扎，包扎方式应利于蒸汽穿透，可采用目前普遍应用的灭菌袋进行包扎，包扎后应在规定的时间内进行灭菌，降低微生物的负荷。

1.1.2半成品配制（如有）

半成品配制工序主要为灌装岗位配制半成品，配制设备有采用一次性配液系统的，也有采用配苗罐的，一次性配液系统应保证使用过程的完整性，可采用完整性检测的方式进行，而配苗罐通常采用压力降的方式来判定容器的密封性，而配苗罐均应采用经过验证的CIP及SIP的方式。

1.1.3西林瓶清洗

西林瓶清洗岗位主要进行西林瓶、胶塞、铝塑组合盖的清洗及灭菌，而针对胶塞及铝塑组合盖目前使用较多的是免清洗的，在使用前进行灭菌即可，若采用需要清洗的胶塞和铝塑组合盖应考虑清洗后卸载端有层流保护，卸载后应及时使用灭菌容器进行盛装，及时进行灭菌，胶减少微生物的负荷。

1.1.4灌装

灌装工艺是无菌生产过程中的核心区域，对于污染控制也相对较多，如采用隔离器技术生产的企业污染控制风险相对较小，但目前多数企业均采用RABS方式进行，且目前RABS技术也是符合GMP要求的。

1.1.5轧盖

轧盖工艺中主要是控制西林瓶胶塞及铝塑组合盖的匹配性，该环节工艺相对简单且风险相对较小，故除了人员无菌操作需特殊注意以外还应关注产品的密封性，目前采用的普遍检测手段分为人工旋转铝塑组合盖进行检验，第二种是使用一种检测设备通过检测扭力来测试密封性，但是不管采用哪种方式均需经过确认或验证。

2设备的选择

2.1工艺设备概况

2.2工艺设备选型与设备选材的原则

为了保证药品质量，GMP对设备的设计、选择和安装都作了原则性规定。所选设备应符合药品生产和工艺的要求。结构简单，表面光滑，操作维护方便。与药品直接接触的设备表面应采用不与药品发生反应、不释放颗粒或吸附物质的材料制成。表面应平整光滑，避免死角，便于清洁、消毒、杀菌。设备的传动部件应密封好，尽量与工作室隔离，防止润滑油和冷却剂泄漏，造成原材料、半成品、成品和包装材料的污染。配备在线清洗(GIP)和在线杀菌(SIP)系统的设备优先。清洗灭菌设备的一半应便于拆装。注射装罐设备不仅要设在相应的洁净室内，还应按GMP要求部分配备A级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室设备应符合消毒或灭菌要求。设备上的药液、注射用水、净化压缩空气等管路，应避免死角和盲管。

2.3无菌药品制剂生产过程质量控制参考示例

2.3.1在生产过程中须有合适的防护，合适的消毒方法

进入洁净区的人员应减少到最低限度，以减少因人员引起的污染机会。在洁净区生产操作时，操作人员应按规定要求定时进行手消毒。随时检查口罩、头罩、手套佩戴、袖口等应符合要求,半成品配制工序和灌封工序生产操作时应戴防护目镜，注意安全防护。

2.3.2设备在生产过程中出现故障及解决方法，降低对产品质量的影响

分装生产过程中出现碎瓶、制品掉塞的情况必须开启隔离罩处理时，应立即停机，手部消毒风干后，开启隔离罩进行处理。应将碎瓶、掉塞制品清理干净，并且将处理过程中所涉及区域内的西林瓶及已分装的制品，然后对隔离罩内涉及区域进行清洁消毒，处理完成后关闭隔离罩自净，且粒子监测正常后方可继续生产。

2.3.3生产结束后环境清洁及消毒方法，及环境洁净状态的确认。

采用经过验证或已知有效的清洁和去污操作规程进行设备清洁；必要时，应当对于物料直接接触的设备表面的残留物进行监测；生产设备使用后应立即进行清洁（洁净区设备需要清洁、消毒）；设备内外均无前批生产的遗留物，外表无油垢。清场后生产现场应无前批产品相关的生产文件；应无前批产品、半成品、剩余物料及废弃物等。直接接触中间产品的设备、管道及容器使用后在规定时间内进行清洗、消毒或灭菌。在清洁后用适宜的消毒剂消毒，消毒剂应定期更换，生产车间应明确消毒剂更换的具体时间，确保及时更换消毒剂。

2.4污染控制策略之人员卫生管理

2.4.1个人卫生：每日上岗前应穿戴好清洁、完好、符合区域要求的工装

洁净区人员卫生要求洁净区除应达到一般生产区、一般检验区人员卫生的全部要求外，还必须进一步达到以下要求：随时注意保持个人清洁卫生，确保不掉头屑，勤理发、勤剃须、勤剪指甲，勤换内衣。不允许化妆、涂含有粉质的护肤品，不允许戴饰物、手表、手机等。进出洁净区严格执行人员净化程序，必须按照该区域更衣程序经过更衣后方可进入洁净区。每日上岗前必须按规定穿戴清洁、无菌、完好的洁净服和洁净鞋，戴好口罩、手套。随时注意保证手的洁净，注意消毒。干手用自动烘手器；手在清洁后，不再做与工作无关的动作，不再接触与工作无关的物品。

2.4.2洁净区人员行为管理要求：只有洁净区工作人员和经批准的人员方可进入洁净区

如外部人员（如外部施工人员、维修人员、监督检查员）需进入洁净区时，由车间人员事先对外来人员个人卫生、更衣等事项进行指导，并全程陪同。进入无菌生产洁净区的操作人员必须已完成无菌着装考核、无菌工艺模拟试验且合格。进入洁净区前、进行无菌操作前应对手（手套）消毒，待消毒剂挥发干后方可进行无菌操作。在高风险操作区的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相互接触，操作人员尽可能不说话，必要时，可先退出该区域后再与其他人员交谈。

总结

综上所述，在制剂生产工艺过程中，需要从人员行为规范、设备设施、物料净化等等方面综合进行污染控制策略的评估，以最大降低污染的风险，无菌工艺是一个不断提高的过程，也是一个无止境的进步，所有制剂过程中的无菌工艺一直都需要我们去研究，共同去进步。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）［附录1］．无菌药品，2011.4.25:第一章-第十五章．

[2]欧盟药品管理规则第四卷欧盟人用和兽用药品生产质量管理规范指南［附录1］．无菌药品生产，2022.08.22: 1 －57．