肠道菌群与功能性便秘的关系及中药治疗的研究进展

肠道菌群与功能性便秘的关系及中药治疗的研究进展

李静文1，隋楠2

1.辽宁中医药大学 辽宁 沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属第三医院 辽宁 沈阳 110032

[摘要]：功能性便秘（functional constipation，FC）为临床常见病，总体发病率逐渐升高，发病机制尚未阐明。近些年随着对肠道菌群的关注度越来越高，关于FC与肠道菌群之间关系的研究也在不断深入，已经证实肠道菌群在FC的发生过程中起着十分关键的作用，肠道菌群凭借自身生理功能对人体肠道内环境、肠道的蠕动、肠道免疫系统以及胃肠肽和神经肽的分泌都有着巨大影响。此外，中药治疗FC取得了良好的临床效果，已有研究表明中药治疗FC时对肠道菌群结构进行了调整，研究中药对肠道菌群的调节作用逐渐成为热点。文章将对肠道菌群与FC的相关性及其近十年来使用中药调整肠道菌群结构从而防治FC的研究进展做出综述。

[关键词]：肠道菌群；功能性便秘；中药治疗；

基金类型：国家自然科学基金   项目编号：82174359

具体项目名称：基于“肾为胃之关”理论从miR-129/TLR4/NF-κB通路探讨肠道微生态对功能性便秘的作用机制

1.作者简介：李静文,硕士研究生,研究方向:中医外科肛肠专业，所属单位：辽宁中医药大学，详细地址：辽宁省沈阳市皇姑区辽河街道崇山东路79号，邮编：110032，Tel:18134046140。E-mail:1539725220@qq.com

2.通讯作者：隋楠，主任医师,硕士研究生导师,博士,博士后,研究方向:中西医结合治疗肛肠疾病的临床与科研工作,所属单位：辽宁中医药大学附属第三医院肛肠科，详细地址：辽宁省沈阳市和平区十一纬路35号，邮编：110005，Tel:13804986758,E-mail:suinan2226@163.com

The relationship between intestinal flora and functional constipation and the research progress in the treatment of traditional Chinese medicine

Li Jingwen1, Sui Nan2

(1.Liaoning University of traditional Chinese Medicine,Shenyang, Liaoning,110032;2.the third affiliated Hospital of Liaoning University of traditional Chinese Medicine,Shenyang, Liaoning,110032)

Abstract: functional constipation (functionalconstipation,FC) is a common clinical disease, the overall incidence is gradually increasing, the pathogenesis has not been clarified, in recent years, with the increasing attention of intestinal flora, the research on the relationship between FC and intestinal flora is also deepening, it has been confirmed that intestinal flora plays a key role in the occurrence of FC,Intestinal microflora has a great influence on human intestinal environment, intestinal peristalsis, intestinal immune system and the secretion of gastrointestinal peptides and neuropeptides by virtue of their own physiological functions. In addition, traditional Chinese medicine has achieved good clinical results in the treatment of fc. Studies have shown that traditional Chinese medicine has adjusted the structure of intestinal flora in the treatment of FC, and the regulatory effect of traditional Chinese medicine on intestinal flora has gradually become a hot spot. This article will review the correlation between intestinal flora and FC and the research progress of using traditional Chinese medicine to adjust the structure of intestinal flora in order to prevent and cure FC in recent years.

Key words: intestinal flora; functional constipation; treatment with traditional Chinese medicine

功能性便秘（functional constipation，FC）为临床常见疾病，在成人和老年人中的患病率为 2.5% ～ 79%[1]，引起了人们的广泛重视。该病主要表现为：排便的次数小于一周三次，并伴排便费力，粪质干硬，还可伴腹痛腹胀、肛门不适感，总体病程至少为6个月，且经肠镜、B超、钡餐造影、CT等一些列检查后，未检查出器质性病变。本病易于诊断但难于治疗，治疗起来周期长，疗效差，症状易反复，且诱因多，病机复杂，近些年随着研究肠道菌群与FC之间关系的不断深入，FC的病因病机有了新的阐述。

近期科学研究表明，肠道菌群在FC的发生过程中起着十分关键的作用[2]。目前医治FC的手段开始从使用泻药、手术等转向调节机体微生态环境，调节肠道菌群，此外运用中药治疗因其效果可观也日益得到重视。中医治疗疾病的重要手段是通过口服中药，进入人体后需经过消化道起效，而人体内微生物存在的最主要场所也是消化道( 尤其是肠道)。已有研究表明中药治疗FC时对肠道菌群结构进行了调整，研究中药对肠道菌群的调节作用逐渐成为热点。本文以“肠道菌群、功能性便秘、中药治疗”“intestinal flora; functional constipation; treatment with traditional Chinese medicine”为关键词，检索了近10年在中国知网、万方数据库、维普数据库和PubMed中收录的有关文献196篇，纳入47篇，主要就肠道菌群与FC的关系，以及近年来利用中药调节肠道菌群从而医治FC的研究进展做出综述。

1 肠道菌群的生理与功能

人体肠道里存在许多种微生物，现如今人们了解到的菌群种类达四百余种，总数超过了1014个，是人体细胞总数的近十倍以上[3]。将人体内正常肠道菌群以“门”的水平来排序，共有九个细菌门类，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%以上[4]，若依据其对人体产生的影响，还可分为益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）、条件致病菌、致病菌。肠道菌群虽然能够影响人体内多项生理活动，但常常被人们忽视，实际上它在维持人体的健康中起到了至关重要的作用。

首先肠道菌群可以产生多种代谢产物（以酶类为主），补充了人体内的消化酶，有利于人体进一步吸收微量元素、无机盐、维生素等，也有利于进一步分解食物中的碳水化合物、纤维、蛋白质和多肽，将其转化为可被机体吸收的短链脂肪酸等，为机体提供能量。

同时，它能作用于人体的免疫功能[5]，有研究表明，肠道菌群对人体免疫系统的完善至关重要。人体中有许多与免疫相关的器官，在这之中最大的是肠道，其与免疫最密切相关的部分是肠相关淋巴组织（GALT），而肠道菌群与GALT的正常发育息息相关[6]，一方面它可以影响免疫系统的发育，促进免疫细胞的成熟，另一方面可以直接或间接作用于靶器官或是

宿主体内的组织，调节免疫系统的应答。此外，它还能够调节肠粘膜的通透性、通过占位效应等防御致病菌的入侵，从而发挥生物屏障的作用。

2 肠道菌群与FC的相关性

2.1 肠道菌群在FC患者肠道中的情况

已有多项临床实验研究了肠道菌群在FC人群和健康人群体内的差异，结果显示无论在种类还是数量上，二者均有明显的区别。Khalif 等[7]研究了成年FC患者粪便中的肠道菌群，结果表明，与未患有FC的人群相比较，患者粪便中的益生菌（双歧杆菌等）所占比例显著下降，而潜在致病菌（大肠埃希杆菌）以及致病菌（金黄色葡萄球菌等）的所占比例显著升高，且便秘的临床表现越严重，这一趋势也越明显。刘友迎等[8]研究了便秘人群与非便秘人群粪便中的菌群，观察两者间的区别，同时还将便秘人群依据病情分为轻中重三组互相对比，结果表明患者存在肠道菌群失调，其中双歧杆菌、类杆菌和乳酸杆菌数量减少显著，肠球菌和肠杆菌增高显著且这一结果与便秘程度成正相关。张桂兰等[9]研究了患有便秘的老年人体内的肠道微生态，结果显示与健康老年人相比肠道菌群结构有明显变化，双歧杆菌和类杆菌等显著减少，梭杆菌和大肠埃希菌显著增加。  

由于很大一部分肠道菌群无法培养，而以上研究均使用了培养法，故有关肠道菌群组成的结果需进一步检验。如此同时，在完善实验方法的需求下许多新的技术应运而生，如实时定量PCR（qPCR）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）和高通量焦磷酸测序等[10]。Zhu等[11]应用高通量焦磷酸测序技术研究了患

有FC的患儿体内肠道菌群的改变，实验中将患儿与未患有便秘儿童相比较，结果显示前者较后者体内的菌群种类减少，类杆菌的丰度显著减少，普雷沃氏菌科丰度显著降低。Feng 等[12]应用qPCR测试 FC 患者的粪便和结肠黏膜菌群，结果显示粪便中双歧杆菌属、乳酸杆菌属显著低于健康人，结肠黏膜中的菌群变化相同。

2.2 肠道菌群与FC发病相关

通过上述实验可以证实FC患者体内的肠道菌群无论在组成和多样性上都与健康人有着显著差别，肠道菌群与FC的发生有着密不可分的联系。国内外研究表明导致FC发生最常见的因素是肠动力障碍，而肠道菌群可以凭借自身多种功能影响肠动力。Barbara 等［13］的研究表明，肠道菌群影响肠动力的机制至少有三种，包括（1）肠道菌群发酵释放的终产物；（2）影响肠道免疫系统介质释放；（3）参与胃肠肽和神经肽的分泌。

2.2.1 肠道菌群发酵释放的终产物的作用

肠腔内容物经过肠道菌群的发酵后，可以产生一系列物质，例如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、胆汁酸（bile acids，BA)、硫化氢（H2S）、甲烷（CH4）等，这些产物以及肠道菌群自身的细胞成分（脂多糖）等可对肠道的多种功能产生影响，对慢性便秘的发生发展有重要作用[14]。

肠道菌群中的益生菌如双歧杆菌可以拮抗致病菌，提高肠道环境质量，改善肠道动力，推进粪便不断向前，有效缓解慢性便秘［15］，该功能通过酵解寡糖等物质生成的醋酸、乳酸等来实现，其中醋酸即乙酸，是SCFAs的一种。除乙酸外，肠道菌群可产生的SCFAs还包括丙酸、丁酸等，它们可以降低肠腔PH值，促进益生菌的生成，形成良性循环。丁酸或丁酸盐能够保护肠道粘膜屏障，除此之外国外学者指出，丁酸的减少将降低结肠平滑肌收缩能力，从而降低了肠道将内容物向直肠推动的能力，减慢了肠道内的新陈代谢，除此之外还会影响到肠腔的含水量，致使其降低，最终导致粪质变干[16~17]。

BA由肝脏中的胆固醇合成。肠道菌群参与BA的合成并在其代谢过程起到重要的影响，它能够借助自身形成的胆汁酸盐水解酶等促使BA转化成非结合胆汁酸，改变胆汁酸池的组成[18]。BA可以促进肠道的蠕动和肠分泌功能[19]。Wong 等人[20]的研究表明结肠内BA含量下降可以引起结肠运动及分泌功能减退，BA 的合成与慢性功能性便秘相关。

除此之外经过肠道菌群代谢形成的H2S、CH4也能作用于肠道平滑肌。机会致病菌如大肠杆菌可以分解食物残渣，产生胺和H2S等大量腐败物质，这些腐败物质加速了肠道的老化［21］。有实验证实，给予H2S供体(外源性硫氢化钠)后，可使胃肠道的蠕动速度减慢并且能够诱导肠道平滑肌的扩张［22］。CH4主要由史氏甲烷短杆菌产生，研究发现CH4与肠蠕动有关，有实验显示用CH4体外处理空肠后肠蠕动速度显著降低，这一结果提示由肠道菌群发酵产生的CH4可以引起近端肠道运动的减慢[23]。有一项纳入1277例受试者(319名甲烷产生者和958名非甲烷产生者)的Mate分析显示，在成年人中CH4呼气试验阳性与便秘显著相关[24]。

2.2.2 影响肠道免疫系统介质释放

黄裕[25]等人通过临床研究发现，患有顽固性FC的患者临床症状上可见免疫功能紊乱的表现。已有研究证实，肠道菌群可以加速消化道局部免疫系统的完善，促进具有免疫功能的细胞的成熟。此外还有研究显示，肠道菌群还可以强化肠粘膜的屏障功能，该作用主要通过刺激Toll样受体（toll-like receptors，TLR）从而增加肠粘膜上皮细胞数量来实现。TLR是人体内一种重要的蛋白质分子，它可以参与到先天免疫活动中，常被看作是肠黏膜屏障、肠道菌群、机体免疫三者间的桥梁，发挥着关键作用，当机体肠道内致病菌增多时，会刺激TLR变得更加活跃，从而促使人体免疫细胞做出应答[26]。

2.2.3参与胃肠肽和神经肽的分泌

肠内分泌细胞（EEC）是一种特化的上皮细胞，对促进胃肠道的分泌功能以及胃肠道蠕动等起着重要的作用[27]。机体内许多胃肠肽都由EEC分泌，其中生长抑素、胰高血糖素样肽-1、5-羟色胺（5-HT）等均与肠道菌群有着密不可分的联系。Cao等[28]先通过管饲法连续三天给与实验小鼠抗生素混合物，而后分别提取便秘人群组、健康人群组两组粪便内的肠道菌群，将其转移到小鼠体内，对比实验结果发现肠道菌群能够增加5-羟色胺转运蛋白的数量，而该蛋白可以转运过量的5-HT，最终终止5-HT的正常生理作用。5-HT与胃肠动力障碍关系密切[29~31]。有研究显示，患有便秘型肠易激综合征的患者血浆中5-HT的水平降低较正常人群降低[32] 。Lenard[33]等最先发现肠道菌群中的枯草芽孢杆菌能够增加生长抑素的分泌，而生长抑素对机体分泌胃肠肽以及胃肠道的蠕动均具有相应的阻碍作用。Breton等［34］发现大肠埃希菌属能够升高血清中胰高血糖素样肽-1的水平，而该胃肠肽可减慢肠道蠕动。

3 中药治疗FC

现代医学应用西药治疗FC疗效有限，若长期服用易出现不良反应，停药后易复发，在药物安全性及长期疗效方面欠佳[35]。中医学对便秘的认识可以追溯到西汉时期，古籍中有关便秘的研究记载众多，病因病机上有“大肠传导失司”、“因虚致秘”、“热气留于小肠”等记载，治疗上治病求本，因人施治，提出了“实则攻泻，虚则滋补”、“从脾论治”等理论，取得了一系列成果。现已有大量实验证明，中药组对便秘的缓解程度显著高于西药组，中药调节肠道菌群效果显著，有利于促进肠道蠕动、强化肠黏膜屏障等

[36]。

魏妮[37]等将FC患者通过随机分组法分为两组，实验组口服助阳通便汤，对照组口服乳果糖，研究结果示，实验组便秘症状得到缓解的人数占总数的 95%，治疗效果显著优于对照组。时玉昌[38]将老年FC患者分为两组，一组服用益气养阴方，一组服用福松，治疗3周后结果显示，前者疗效更为显著，且与后者相比实验室指标中有益菌的含量明显更高。张双喜等[39]将老年FC患者平均分为 2 组，对照组口服临床常用药琥珀酸普芦卡必利片，实验组在服用该药的同时口服济川煎进行治疗，一个月后比较两组人群在用药前、用药后体内肠道菌群种类、数量等方面的区别。结果显示，实验组酵母菌等致病菌的总量相比对照组明显下降，双歧杆菌等益生菌总量明显增加，且缓解便秘的临床疗效更加明显。喻少雷[40]研究显示，黄芪润肠丸可以调节慢性FC患者体内肠道菌群的比例，尤其对升高G+杆菌的比例效果明显。隋楠[41]通过动物实验发现，助阳通便汤能够提高5-HT受体和血管活性肠肽的含量，增加小肠推进率，改善小鼠排便，进而达到治疗目的。

越来越多的研究表明，许多中药都具有调节肠道微生态缓解便秘的作用[42]，其机制可能与其含有的多糖、黄酮等成分有关，研究显示这些成分能够通过多种途径影响肠道菌群[43]。药理研究证明黄芪中的多糖可促进肠蠕动[44]。梁金华[45]动物试验中发现，黄芪能够提高大鼠体内双歧杆菌数量，亦有研究显示黄芪能够抑制大肠杆菌等增殖。党参中的党参脂能够抑制大肠杆菌等在肠道内的生理活动。李寒冰等[46]研究发现火麻仁润肠通便的功效与其能够影响人体内SCFAs有关。高云佳等[47]研究证实肉苁蓉含有的总寡糖可以加强肠道的蠕动，促进肠内容物的排空。

4 小结

总之，肠道菌群在FC的发生过程中起着十分关键的作用，但其对肠道的作用机制仍需不断完善。越来越多的研究表明中药治疗FC时能够对肠道菌群结构进行调整，对FC的治疗效果亦被众多临床试验证实，但中药成分繁复类别众多，且临床治疗上多使用成方，多种中药组合使用，研究起来越发复杂。随着新型检测技术的发展，中药对菌群调节的机制能得到更好地阐述，这对完善中药的规范化有重要意义，亦能为FC的防治提供更多的思路。

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[X1]外文文献需将作者姓名全部大写，姓写全，名缩写每个首字母，姓在前