普克鲁胺的专利技术综述

普克鲁胺的专利技术综述

府莹

国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心  江苏 苏州  215163

[摘 要]普克鲁胺是第二代雄激素受体（AR）拮抗剂，用于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和AR表达阳性的晚期乳腺癌。本文从普克鲁胺的研发历程、正在进行的临床试验以及相关专利布局对普克鲁胺进行介绍，对其专利技术内容进行分析。

[关键词]普克鲁胺；雄激素受体拮抗剂；药物研发；专利分析

普克鲁胺（Proxalutamide）是开拓药业自主研发的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂，是该公司的核心产品，其项目已获得国家十二五、十三五“重大新药创制”专项，预期在2022年递交普克鲁胺的新药上市申请，目前开拓药业正在开发普克鲁胺用于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和AR表达阳性的晚期乳腺癌。

图1 结构式

普克鲁胺结构式如图1 所示，首次公开是在开拓药业申请的专利CN2012800120869中，该专利于2016年1月6日获得授权，其结构是基于美国最新上市的抗前列腺癌新药恩杂鲁胺（Enzalutamide）的核心结构，采用基于靶蛋白晶体结构的计算机辅助设计并反复优化得到的新型化合物，该药的化学结构与恩杂鲁胺相比较有了多处改变，根据开拓药业公开的信息可知，其活性较已上市药物恩杂鲁胺、比卡鲁胺得到了明显改善，且下调了AR在细胞中的表达[1-2]，如表1所示。

表1 普克鲁胺、恩杂鲁胺和比卡鲁胺的活性数据

1 普克鲁胺的临床研究

普克鲁胺是开拓药业公司研发进度最快的化合物，正在全球开展多项临床试验，2015年普克鲁胺在中国开展作为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）二线疗法、普克鲁胺和阿比特龙联用作为一线疗法的两项III期临床试验，2016年在美国已完成的II期临床试验研究结果显示，普克鲁胺在曾经接受恩扎卢胺及阿比特龙等现有药物治疗进展的mCRPC患者中普遍具有良好的安全性和有效性；目前针对转移性乳腺癌，正在中国开展开放、多中心的I期临床试验，以评估普克鲁胺联合依西美坦、来曲唑及氟维司群对AR+转移性乳腺癌患者的安全性、药物动力学分析及初步疗效。

2 普克鲁胺的专利分析

2.1 普克鲁胺的专利布局

经检索，截至2022年4月30日，全球公开的涉及普克鲁胺的专利共22件，主要申请人为苏州开拓药业有限公司（3件），美国Applied Biology公司（2件），江苏恒瑞医药股份有限公司（2件），苏州大学（1件）；从地域分布而言，中国申请占多数，其中10件为中国申请。通过VEN数据检索，最为核心的化合物专利WO2012119559由苏州开拓药业有限公司申请，并含有12件同族申请，并在中国CN 103608333A、美国US 2014066425A1、欧洲EP 2683694A1、澳大利亚AU 2012225038A1、日本JP 2014510074T、韩国KR 2013131462A、加拿大CA 2829322A1等国家均获得了化合物的专利权，该国际专利也进入了巴西、、印度、南非等国家。

2.2 普克鲁胺专利技术分析

实际上，开拓药业在2010年申请的CN201080037746.X（申请日20100908，优先权日20090910），已获得授权，在该专利中请求保护通式结构的AR拮抗剂，该通式已经涵盖了普克鲁胺的结构，但没有普克鲁胺实施例结构的公开；直至2012年，在WO 2012119559中才具体公开了普克鲁胺的结构，该化合物是该文件中活性最好的化合物，因此从时间结构来看，普克鲁胺的专利布局保证了核心技术的占位时机。但是该专利主要请求保护化合物以及治疗AR相关的肿瘤/非肿瘤疾病，并没有涉及对冠状病毒的治疗研究，在新冠疫情爆发后，意外发现了AR拮抗可以阻断新冠病毒的感染[3-4]，因此开始布局新的治疗用途布局。开拓药业提交了专利申请CN202110657053，涉及硫代咪唑烷酮药物在治疗疗COVID-19疾病的用途，目前正处于审查中。此外，开拓药业在2015年还对普克鲁胺布局了晶型专利CN201510861715，目前也已获得授权，请求保护化合物的晶型A以及化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III，晶型A较无定形固体具有更高的口服利用度，而1，5-萘二磺酸盐晶型较无定形固体具有更高的水溶性。而与其合作的美国Applied Biology公司在美国也申请了治疗新冠病毒的相关国际专利WO 2021202477A1、WO2021202014A1，申请日分别为20210330、20210223，优先权日均为20200330，涉及用于诊断和治疗呼吸道病毒感染的系统、方法和试剂盒，并且WO 2021202477A1的美国同族专利 US 11058647 B1已获得授权。

除了核心化合物的专利是国际申请专利，在多个国家获得了授权，目前开拓药业公开的对普克鲁胺其他专利均为中国专利申请，并未提交国际申请。对于其他在中国申请的专利，如江苏恒瑞医药股份有限公司申请的专利仅是在药物联用中提及了普克鲁胺，也主要是针对普克鲁胺的AR拮抗作用，苏州大学和开拓药业在普克鲁胺的临床前研究中存在合作关系，也拥有一件涉及普克鲁胺和其他药物联用的的专利CN202110248587，已获得授权，公开了HIF‑1α抑制剂或AR抑制剂或两者联合在抑制炎症因子风暴、预防或治疗病毒性肺炎中的应用。此外，也有两家中国公司对普克鲁胺的制备方法进行了研究并申请了专利。江苏恒瑞医药股份有限公司申请的专利CN202010078274公开了一种MEK抑制剂联合雄激素受体拮抗剂在制备治疗肿瘤药物中的用途，涉及与普克鲁胺的联用。

对于制备方法专利，除了开拓药业的原始国际专利WO2012119559外，杭州科巢生物科技有限公司申请的CN202110272593中公开了2,5‑二溴吡啶化合物通过强碱拔溴后与酰胺化合物3‑(恶唑‑2‑基)丙基酰基吗啉缩合，接着还原羰基，再与2‑氨基‑2‑甲基丙酸化合物通过乌尔曼偶联，后经酯化再与3‑氟‑4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯腈化合物缩合并环化得到普克鲁胺，上海万溯药业有限公司申请的CN202111222478涉及对普克鲁胺中间体的制备，山东汇海医药化工有限公司申请的CN202111550491涉及一种普克鲁胺中间体及其合成方法及由该中间体合成普克鲁胺的方法，以5‑溴吡啶‑2‑乙酸为起始原料，经与米氏酸的酰化反应、羰基还原、亲核氨解脱羧和与碳酸亚乙烯酯的环合反应制备了普克鲁胺中间体2‑[3‑(2‑恶唑基)丙基]‑5‑溴吡啶；然后以4‑氨基‑3‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲腈和N‑叔丁氧羰基‑2‑甲基丙氨酸为原料，经酰胺缩合反应、脱保护、Buchwald‑Hartwig偶联反应和分子内的硫脲形成反应合成了普克鲁胺，该方法的合成步骤少、操作简洁，避免使用剧毒的氰化物。

2.3 核心专利授权范围比较

中国、美国、欧洲专利局对于化合物的授权范围有所不同，根据CN 103608333B、EP 2683694B2以及US 9216957B2授权文本公开的内容，中国、欧洲、美国授权的化合物权利要求均包括以下三层次：通式化合物→具体化合物→药物组合物→治疗用途，保护范围涵盖了通式以及若干结构类似的具体化合物（包括普克鲁胺的具体结构），但是相比欧局、美局，中国对通式化合物的授权范围更小。而关于普克鲁胺治疗新冠的中国专利CN202110657053仍在审查中，根据美国Applied Biology公司已获得的授权专利US 11058647 B1的公开文本，美国已授权了普克鲁胺在患者中治疗或抑制冠状病毒感染发展的相关技术方案。

3 总结

普克鲁胺是未上市的药物，目前仍处于临床试验密集期，部分国外医药公司关注到了其临床数据显示出较好的AR拮抗作用，因此有多篇国际专利在布局其他药物和AR拮抗剂的联用专利时涉及了普克鲁胺。从目前公开的信息来看，虽然开拓药业针对普克鲁胺的专利申请量较少，但是这些专利申请可以与产业应用相对应，展望未来，随着其他专利的陆续公开，普克鲁胺的专利堡垒将逐步完善。

参考文献

[1]童友之. 雄激素受体拮抗剂及其用途[P]. 江苏省：CN103608333B,2016-01-06.

[2]TONG Y, CHEN C, WU J, et al. Proxalutamide（ GT0918）, apotent androgen receptor pathway inhibitor[J]. Cancer Res, 2014, 74(19 Suppl): 614.

[3]中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组. 新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析[J]. 中华流行病学杂志, 2020, 41.

[4]Wu S , Miao L , Zhou Q , et al. Suppression of Androgen Receptor (AR)-ACE2/TMPRSS2 Axis by AR Antagonists May Be Therapeutically Beneficial for Male COVID-19 Patients[J]. Social Science Electronic Publishing.