制药行业清洁验证简述

制药行业清洁验证简述

任光强

齐鲁制药有限公司 250100

1.目的

本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。

2. 范围

通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。

3． 清洁验证方案起草与执行

清洁验证方案包括但不限于以下内容：

验证概述，包括验证目的、验证范围等内容

验证角色和职责

清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具

清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求

清洁验证次数要求，提供合理性

清洁验证前需要完成工作的确认

检测分析方法选择和验证（或确认已完成）

取样方法及回收率验证（或确认已完成）

清洁程序的执行确认

取样计划及取样点位

清洁残留的接受标准

偏差处理

清洁验证合格的判定要求

清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。

在执行清洁验证前应确认以下工作已完成：

清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训；

验证方案的培训；

分析方法和回收率方法验证；

清洁设备确认；

清洁相关的仪器仪表的校准；

取样（含目检）人员的培训；

准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿；

已建立明确的偏差处理流程等。

4.清洁验证报告

清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。

清洁验证报告包括但不限于以下内容：

验证执行前需完成相关事项的记录

清洁程序执行确认记录

检测结果

取样记录（方法、位置等）

验证偏差的处理

验证结论及建议

相关数据（包括检验记录、清洁记录等）

报告的批准

验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。

5.可接受标准

5.1 目视检查及标准：

此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。

目视检查标准：目视无可见异物。

说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm²（25-100ug/25cm²）。

5.2 化学残留限度计算

化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。

化学残留可包括活性成分、使用到的清洁剂成分等。

5.2.1.基于毒理学健康暴露限度的计算

标准1-PDE标准:基于健康的暴露限（HBEL）的可接受标准为允许每日暴露量（PDE或ADE），通常使用单位mg/天。

标准2-LD50标准：当产品的允许每日暴露量（PDE）无法获知时，可使用半数致死量（LD50），通常使用单位mg/kg，此处采用安全系数为1/100000-1/1000000，标准体重一般采用50kg-70kg。

说明：

治疗用大分子和多肽在暴露于极端 pH/热条件下时会降解和变性，并且有可能会丧失其药理活性。因此毒理学评价的方法可能不适用。

方法1-PDE计算方法：

允许每日暴露量= NOAEL×服用下一产品患者体重/（F1×F2×F3×F4×F5）

方法2-LD50计算方法：

允许每日暴露量= LD50×服用下一产品患者体重/1000000

下批产品可接受最大残留总量=允许每日暴露量×下批产品最小批量/下批产品每日最大使用剂量；

擦拭样品残留限度=下批产品可接受最大残留总量×擦拭取样面积/共用表面积（此为擦拭残留限度公式A）；

淋洗样品残留限度=（下批产品可接受最大残留总量/共用表面积）×淋洗取样面积/淋洗液体积（此为淋洗残留限度公式B）。

注意：

NOAEL通常通过动物试验或人体数据获得无可见损害作用限度，一般通过查找文献资料建立。

F1：用于解释物种之间的外推；

F2：用于说明个人差异；

F3：在短时间内即少于4周的重复剂量毒性研究中的一个因素10；

F4：可应用于严重毒性，例如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性；

F5：如果没有建立无影响水平，则可以应用的可变因素。

LD50计算更多情况为清洁剂和中间体设定接受限度（参见ASTM E3219-20 基于健康的接触限值（HBEL）的推导及其解读）。

擦拭取样面积通常为25cm²或100cm²，单位通常为ug/25cm² 或ug/100cm²；淋洗样品残留限度单位通常为ug/ml。

5.2.2.基于药物活性成份治疗剂量计算

标准：药物残留限度为上批产品活性成分的最低日治疗剂量的1/1000。

计算方法：

下批产品可接受最大残留总量=上批产品活性成分最低日治疗剂量×0.001×下批产品最小批量/下批产品每日最大使用剂量；

擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；

淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。

注意：此计算方法应在同等用药周期基础上进行两个产品的比较，一般使用日剂量。对于一些风险较高的化学物质也可选择更加安全的系数，比如1/10000。

5.2.3.基于残留物浓度传统默认值计算

标准：一般残留物浓度限度为十万分之一（10ppm）。原料药生产中更常用的默认限度是 50ppm 或 100ppm。

说明：

参照WHO验证指南附录3清洁验证章节，默认限度标准描述为一个产品中在另一个产品中残留浓度不得过10ppm。但是美国清洁验证指南认为10ppm就是分析检测仪器限度的标准，由于现代分析方法的发展和进步，作者倾向于前一种理解方式。

计算方法：通用限度为10ppm时

下批产品可接受最大残留总量=下批产品最小批量×0.01‰；

擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；

淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。

注意：

在制药行业中可以采用最严格的三个相关因素组合（剂量、批量以及共用表面积）作为最差条件也是可以接受的。

5.2.4.专用设备限度的计算

对于只用于生产一个产品的专用设备组，则较少担心将活性成分转移至下一批产品中，通常目视洁净即可。但是考虑到其他残留可能仍需进行清洁验证。

标准：通常基于风险设定一个标准，比如清洁产品批量的1/1000。

说明：如果设备组中有一部分专用于一个产品，那么在计算活性成分残留限度时，应同时考虑专用面积和共用表面积。

计算方法：

下批产品可接受最大残留总量=产品批量×0.001；

擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；

淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。

注意：通常产品PDE小于1ug/day时，参照ICS-PI052-1基于健康的暴露限（HBEL）评估，需要考虑设备专用。

5.3微生物负载设定

在清洁验证方案中需设定微生物负载限度，可参照残留物计算方法确定。对于非无菌生产，通常这些残留物计算出的表面限度值远高于 10CFU/cm²，或淋洗水限度远高于100CFU/ml。考虑清洁有效期内对微生物负载的增殖有影响的因素，因此一般采用非常保守的微生物负载限度，如表面取样法采用1-2 CFU/cm²，淋洗取样法采用纯化水限度100CFU/ml。

5.4细菌内毒素限度的设定

对于有内毒素限度要求的产品，通常测量最终冲洗水中的内毒素，限度通常和注射用水的标准（0.25 EU/mL）相同。

6.综述

本文是参照PDA29指南以及结合本人实际工作经验归纳总结出来，由于药品生产多样性，作者希望提供一种可借鉴的清洁思路并起到抛砖引玉的作用。

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