网络药理学在中药复方作用机制研究中的应用

网络药理学在中药复方作用机制研究中的应用

王思思

吉林大学基础医学院 吉林长春 130021

摘要：中药复方属于中医药治疗的一种表现方式，也是一种个体化治疗手段，历经千百年才形成。在近些年，中药复方作用机制取得十分显著的成绩，故而在中药复方作用机制研究中应用网络药理学意义重大。鉴于此，本文将结合网络药理学的发展情况，从中医经文、中药协定复方等方面，对相关方剂的作用机制予以总结，旨在能对网络药理学的临床应用前景实施进一步挖掘。

关键词：网络药理学；中药复方作用机制；研究应用

前言：网络药理学主要以系统生物学理论为基础，对生物系统展开网络分析，是一种选取特定信号节点（Nodes）实施多靶点药物分子设计的新学科。通过网络药理学可以降低毒副作用，增强药物的治疗效果，其强调对信号通路的多途径调节，有助于节省药物的研究费用，使新药临床试验成功率更高。所以，在中药复方作用机制研究中应用网络药理学对临床治疗具有重要意义。

1中医经方在人体中的作用机制研究

我们有前人总结出的数万个方剂及民间的验方，作为我们研究的复方药物来源。刘鑫馗等^[1]对参附汤进行基因及信号通路实施网络研究时，发现参附汤治疗疾病的方式有很大可能是通过作用于这些信号通路来达到目的的。此外，还意外得出参附汤对小细胞肺癌的治疗有一定的优势。同时也推测生脉散作用的通路大部分集中在内分泌调节相关信号通路与肿瘤相关的信号通路上，其在治疗心血管、内分泌性疾病如糖尿病及多种肿瘤的治疗过程中发挥一定的作用。而吴茱萸汤对消化系统疾病的治疗可能通过作用于钙离子信号通路来达到治疗目的，生姜在该方中的起到了主要作用。

2中药协定复方的作用机制研究

许海玉等^[2]针对目前临床上及动物药理试验疗效十分确切的复方阿胶浆对于肿瘤的治疗进行了网络药理学的分析。将预测的化学成分的靶标进行网络分析，发现该方不但可以直接治疗肿瘤，还能够辅助肿瘤的化疗。其代谢通路富集主要在多个非小细胞癌症，如肺癌、胰腺癌、结肠癌等非小细胞癌症的治疗。与在复杂网络系统中搜集单味中药化学成分不同的是，杨红等^[3]采用提取治咳川贝枇杷滴丸（ZCPDP）中的挥发油成分进行网络分析，该方通过调节与免疫相关的受体等信号通治疗咳喘的气道炎症而发挥抗炎作用。与其动物实验的验证是一致的。

3用于发现新的适应症

对于已上市，临床上常规使用有一定范围的适应症的中成药，研究者们依据网络状复杂关系通过构建药物-靶点-信号通路-疾病网络模型，揭示其多成分-多靶点-多途径作用的同时，诠释了中药复方新的适应证，为中成药二次开发技术奠定了良好的药理学基础。李翔等^[4]以复方丹参方为研究对象，选择9个主要活性成分，所对应的基因通过排序寻找可治疗的疾病，除我们熟知的治疗心血管疾病外，还可治疗糖尿病及其代谢性疾病、周围血管病变及血液系统疾病等，很好地展示了依据网络药理学的方法，分析复方丹参方这种多成分、多靶点的特点，可治疗多种疾病间复杂网状关系，扩展其新的临床适应症，为创建网络中药药理学提供范例。张新庄等^[5]也发现中药复方热毒宁注射液除了具有抗流感作用外，还可用于肿瘤、糖尿病、肺结核、免疫系统疾病及心血管疾病的治疗。

4对于中药复方减毒增效的研究

王永炎院士通过自身对大量方剂的配伍研究后提出^[6]：“方剂内部的小分子之间的重新组合是相互促进的，也可以是相互对抗的，共同使方剂发挥着作用，即与现代医学相对应的内容为减毒增效或增效减毒”。并以清开灵注射液为例，分析了其有效成分栀子苷、黄芩苷和胆酸不同配伍方式产生了不同的药理效应，即黄芩苷和栀子苷配伍存在着加合效应，这在减少小鼠脑血体积上可表现出来；而栀子苷和胆的酸配伍却存在协同效应。李彦文等^[7]探究四逆汤的减毒配伍机制，发现煎煮的方法确实使其所能触动的毒效中心靶点基因数量减少或效应降低，减毒效应可能是与它们的共同靶标基因有关。

5对新药及新方的研发思路

通过复杂的网络分析，对药物－靶点网络的了解和认识，能使我们可区分药物对特定基因的直接抑制作用或者间接作用。用以挖掘、寻找与临床最相符的优效方剂用于指导临床治疗，不但可以加速中医药现代化的进展，还可以更好地对现有药物进行研究。马克信等^[8]根据“毒损脑络”的缺血性中风的核心病机入手，构建蛋白质相互作用的网络及药物生物网络，寻找出3～5味中药组成治疗该病的优效方剂，并通过复杂的网络数据推测该优效方剂，每味药物之间的相互关系、其作用机制及对应的靶标、配伍特点及其不良反应。后期有研究亦运用数据挖掘和网络药理学方法，从儿童食积胃肠积热证的病例报道的150首处方中，生成了补益脾气新组方、消食导滞新组方，以及清热化湿新组方。

6网络药理学在中医证候研究中的应用

张彦琼等^[9]从生物分子网络的角度分析发现，寒证、热证生物分子网络的性质表现为无标度性质，其网络的功能主要依赖某些关键节点来实现，而这些关键节点则可能成为寒证、热证的生物分子网络标志；同时发现该网络能较好地表征寒性中药组方清络饮、温热中药组方温络饮“同病异治”的不同生物效应。同样有研究者

^[10]在慢性胃炎典型的寒证、热证患者中，发现了寒证、热证存在能量代谢与免疫调节网络失衡的两种基因表达模式，进而通过验证网络关键节点，发现寒证、热证患者的潜在生物标志。综合上述分析，网络药理学很大程度上体现出了传统医学的辨证论治理论及整体观的灵活性，但系统仍处在尚未成熟及完善的阶段，仍有其自身的局限性。首先网络上的大数据、图谱信息都来自不同的实验条件，故在讨论同类疾病时，容易出现假阴性。其次，已有的小分子化合物及其作用靶点作用并不完整，只对部分小分子化合物在少数靶点上进行筛选评价，并不能很完整地揭示药理作用；最后在中医药的研究上，必须要考究药物剂量的问题，“药量为不传之秘”，药物的剂量不同可导致在药方治疗的适应症不同。现阶段仅考虑药物的分子的作用机制还很不全面。因此，要加快和促进网络药理学的发展，需要依赖整个网络系统及整个社会的共同努力，还依赖于实验方法和操作技术的突破。

结束语：

总而言之，在网络药理学研究的不断深入下，网络药理学的应用范围也在不断扩展，获取的研究结果准确性会更高，更有利于现代化中医药的发展。

参考文献：

[1]刘鑫馗，吴嘉瑞，张丹，等.基于网络药理学的参附汤作用机制分析[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（16）：211-218．

[2]许海玉，王松松，杨洪军，等.基于网络药理学探析复方阿胶浆辅助治疗肿瘤的作用机制研究[J].中国中药杂志，2014，39（16）：3148-3151.

[3]杨红，邢璐，周梦鸽，等.治咳川贝枇杷滴丸挥发性成分治疗气道炎症的网络药理学研究[J].中草药，2012，43（6）：1129-1135.

[4]李翔，吴磊宏，范骁辉，等.复方丹参方主要活性成分网络药理学研究[J].中国中药杂志，2011，36（21）：2911-2914．

[5]张新庄，萧伟，徐筱杰，等.利用网络药理学方法研究热毒宁注射液抗流感病毒的分子作用机制[J].物理化学学报，2013，29（7）：1415-1420.

[6]LIUJ，ZHANGZJ，ZHOUCX，etal.Outcome-dependent globalsimilarity analysis of imbalanced core signaling pathways in ische-mic mouse hippocampus[J].CNS NeurolDisord Drug Targets，2012，11（8）：1070.

[7]李彦文，李志勇，刘会永，等.中药配伍减毒研究的新思路[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（20）：321-324.

[8]马克信，王玉贤，王飞雪，等.基于“毒损脑络”病机理论研制抗缺血性中风优效方剂的网络药理学研究思路[J].北京中医药，2013，32（7）：487-489.

[9]张彦琼，李梢.网络药理学与中医药现代研究的若干进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2015，29（6）：883-889.

[10]MESTRESJ，GREGORIE，VALVERDES，etal.Data com-pleteness-the achilles heel of drug-target networks[J].NatBiotechnol，2008，26（9）：983-984．