妊娠合并凝血因子Ⅶ缺乏

妊娠合并凝血因子Ⅶ缺乏

闫金玲 焦瑞芬

石家庄市第四医院 河北石家庄   050000

患者女， 汉族，30岁，孕₁产₀，末次月经2018年10月06日，预产期2019年7月13日。因一胎孕8⁺月头位，血压、血糖控制欠佳1天入院。因原发性不孕，2018-10-23于河北医科大学第二医院移植两枚冻胚，术前检查发现凝血因子Ⅶ缺乏，就诊于河北医科大学第二医院血液科，诊断为：凝血因子Ⅶ缺乏，查凝血Ⅶ活力测定10.6%。患者平素有牙龈出血。于河北医科大学第二医院取卵时出血多，给予输注蛇毒血凝酶、凝血酶原复合物治疗3天，出血停止。产前筛查示：21-三体综合征 高风险，行无创DNA-Plus示：低风险，未行羊水染色体检查。患者亦未行染色体检查。糖耐量检查5.2-10.2-6.8mmol/L，诊断为“妊娠期糖尿病”，监测空腹血压波动于4.0-5.3mmol/L，餐后2小时血糖波动在6.0-7.0mmol/L。入院前9天于产检时测血压130/90mmHg，血凝四项示：凝血酶原时间：26.0s、凝血酶原时间国际标准化比值：2.43。定期监测血压波动于11-120/70-79mmHg，为口服降压药物，入院当天产检时血压132/92mmHg，尿蛋白3（+）。查体 ：全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹及皮下出血，无水肿，无肝掌及蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及。口唇无发绀，口腔黏膜无异常。心肺听诊无明显异常。肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，四肢关节无肿痛、畸形和活动障碍。阴道检查：骨盆无异常，宫颈管长0.5cm，居中，质中，容1指松，先露头，S^-2，估计胎儿大小2500g。父母健在，非近亲结婚，家族成员否认遗传性疾病家族史。入院诊断：1.孕34+6周第一天头位2.重度子痫前期3.凝血因子Ⅶ缺乏4.妊娠期糖尿病5.IVF-ET妊娠。入院后给予降压、解痉、促胎肺成熟治疗。入院化验检查结果示：尿酸422ummol/L；血凝四项示：凝血酶原时间：35.2s、凝血酶原时间国际标准化比值：3.16，余在正常范围；24小时尿蛋白：4.78g/24h；尿蛋白（3+）。肝胆胰脾彩超示：脂肪肝，胸腔彩超示：双侧胸腔积液。考虑患者孕35+2周、重度子痫前期、凝血因子Ⅶ缺乏，需剖宫产终止妊娠。经我院麻醉科、输血科、内科、临床药学科全面讨论，术前备足新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血因子Ⅶ、凝血酶原复合物，在全麻下行子宫下段剖宫产术，术前给予凝血因子Ⅶ 1mg静脉注射，术中娩一活婴，体重2300 g，阿氏评分1分钟 8分，5 分钟9分。10分钟9分，转儿科，胎盘、胎膜完整娩出。探查双侧附件正常。手术经过顺利，术中出血400 ml，术后给予抗炎、解痉、降压等治疗。术中查脐带血血凝四项示：凝血酶原时间：17.4s、凝血酶原时间国际标准化比值：1.57，凝血酶时间测定19.20s，纤维蛋白原1.52g/L。术中及术后均未给予血液制品。新生儿查血凝四项示：凝血酶原时间：16.1s、凝血酶原时间国际标准化比值：1.46，无出血表现，术后4天新生儿转入我科，术后5天出院。

讨论

凝血过程是凝血因子按一定顺序激活，使凝血酶原激活物形成，纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参与因子的不同，将凝血分为内源性凝血和外源性凝血两条途径^［1］。正常女性在妊娠期凝血因子增加、抗凝成分减少、纤溶性降低，导致妊娠晚期血液处于高凝状态或血栓前状态，为减少产时、产后出血做准备。当妊娠合并凝血因子缺乏，止血环节异常，就可表现为出血症状，危及母儿生命。凝血因子缺乏诊断由血液科专科医师诊断，凝血因子活动度定量参考范围（５０％～１５０％），当凝血因子活动度小于正常的５０％即可诊断。凝血因子缺乏分为先天性和获得性两大类，前者包括凝血因子完全缺乏和凝血因子活性低两种，表现为易出血或有出血倾向^［3］，患者在妊娠期和围产期流产、死胎及出血风险增加^［4］。

凝血因子 VII（FVII）是外源性凝血途径的启动因子，在正常人血浆中的浓度很低，仅为0.5 ～ 2.0 m g/L, 是由肝脏合成的一种依赖维生素 K的凝血因子^［4］。遗传性凝血因子 VII 缺乏是常染色体隐性遗传病，其基因位于第 13 号染色体长臂，位置为 13q34，紧靠FX基因上游2.8 kb的部位，基因全长 12850 bp，由 9 个外显子和 8 个内含子组成^［5～6］。发病率较低，约为1/500 000～1/300 000。妊娠合并遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症更为罕见。遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的特征性表现是凝血酶原时间（PT）延长而活化部分凝血活酶时间（APTT）正常。在诊断遗传性凝血因子Ⅶ缺乏，需排除获得性凝血因子Ⅶ缺乏。肝脏疾病，华法林中毒或营养不良造成的维生素K缺乏是获得性凝血因子Ⅶ缺乏最常见原因。根据本患者的化验结果显示符合遗传性凝血因子VII缺乏。

凝血因子 VII缺乏患者有潜在出血风险，合并妊娠，出血风险增加，鼻衄为最常见出血表现。本例患者表现为牙龈出血。常用治疗方法包括应用含FⅦ的血浆、凝血酶原复合物（PCC）、凝血因子Ⅶ。主要应用在处理外科和预防产后出血。遗传性 FVII 缺乏症临床表现与 FVII活性无明确相关性，而与 FVII 基因突变有着非常重要的关系。对 62 例遗传性凝血因子缺乏的孕妇荟萃分析发现，携带该病的孕妇出血风险与 FVII 水平无完全相关性^［7］。李芮冰^［4］等报道一例遗传性凝血因子Ⅶ缺乏患者术中、术后采用输入红细胞、血浆等方法。文中指出FVII 活性为15% ～ 25% 即可提供足够的凝血功能，能耐受大多数的外科手术操作。谢燕燕^［8］等报道了一例患者，选择PCC及新鲜冰冻血浆(FFP)，且每输注4 h后监测PT及PT–INR变化。此两例患者均达到了预防产后出血效果。文中指出选择rFⅦa预防遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症孕妇分娩期出血是可靠且理想的方法。

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏患者妊娠期管理的关键是采用替代治疗改善凝血功能，控制产前、产中及产后出血。FFP含有全部凝血因子，价格相对便宜，容易获得，但其所含Ⅶ含量较低，需要大量输注才可获得理想效果，大量输注容易导致心脏容量负荷过大，亦有输血相关风险，本例患者为重度子痫前期，采用此法风险较大。PCC含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，可提高Ⅶ水平，但同时也提升了其他凝血因子水平，发生血栓栓塞的风险增加。rFⅦa效率高，无传播疾病的潜在风险，但该制品半衰期较短，只有4～6h ，每隔8～12h治疗1次，且价格昂贵。根据药品说明书：治疗遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症导致的出血发作和预防外科手术或有创操作中出血的推荐剂量范围为15～30 μg/kg。本例患者术前给rFⅦa 1mg静脉注射，半小时后查血凝四项：凝血酶原时间凝血酶原时间及国际标准化比值均达正常范围，术后6-8小时血凝四项显示凝血酶原时间及凝血酶原时间国际标准化比值逐渐趋于异常，手术已过危险期。

综上所述，妊娠合并凝血因子Ⅶ缺乏，在围手术期，如经济条件允许情况下，术前给予rFⅦa 改善凝血功能为最佳方法。但其术后是否需追加用药仍需更多病例观察总结。

参考文献

［1］徐 霞，周 瑜，张延珍．妊娠合并凝血因子缺乏２５例临床分析［C］．福建医科大学学报，２０１9，53（1）：52－55．

［2］ 郁知非，沈 迪．现代血液病学（白细胞系及血小块、凝血因子疾病分册）［Ｍ］．４版．浙江：科学技术出版社，２０１４：３０６－３１２．

［3］Yamada H,Kato E H,Ebina Y,etal.Factor VIII deficiency in women with recurrent miscarriage［J］.Gynecol Obstet Invest,2000,49(2):80-83.