肺癌免疫治疗及其不良反应的自我护理

肺癌免疫治疗及其不良反应的自我护理

宋美琪

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重庆大学附属肿瘤医院 重庆市肿瘤研究所 重庆市肿瘤医院 400030

【摘要】PD-1/PD-L1免疫疗法显著延长了晚期肺癌患者的生存期，并已成为原发性和继发性晚期肺癌的标准治疗选择。但是，临床应用仍然存在许多缺点，包括效率低下，收益有限以及缺乏准确的标记物。为了解决这些免疫疗法问题，我们正在开发更多新的免疫疗法模型和新的治疗靶标，它显示了前进的方向。

【关键词】肺癌；免疫治疗；PD-1；PD-L1；联合治疗；自我护理

肺癌是人类最常见，最致命的恶性肿瘤，对人类健康构成了严重威胁。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入和检测技术的进步，肺癌的治疗已从早期的简单病理分类诱导治疗模型转变为精密分子检测诱导治疗的新时代^[1]。靶向疗法、抗血管疗法、免疫疗法和化学疗法可以显著提高晚期肺癌患者的生存率。因此，本文总结了晚期肺癌创新免疫疗法的现状，并展望了未来的发展方向。

1、肺癌免疫治疗的现状

免疫检查点PD1/PD-L1免疫疗法是近年来治疗晚期肺癌的一场革命，晚期肺癌的5年生存率从不到5％提高到26％，从而导致原发性和继发性非小细胞肺癌。在临床环境中，多种药物和多种治疗方法适合具有不同选择的人群，使用CheckMate017、CheckMate057、Keynote010和POPLAR进行二线治疗研究，以确认二线单一疗法的状态。Keynote024首先确认了单药免疫疗法在特定人群（PD-L1≥50％）中的有效性，随后的Keynote042研究进一步验证了PD-L1≥1％免疫疗法的有效性^[2]。考虑到单药免疫疗法不是很有效，正在研究联合疗法。Keynote189、Keynote407、Impower150等都证实免疫化学疗法是免疫化学疗法和抗血管疗法的结合，优于标准的一线化疗，其作用是PD-L1表达。

2、免疫治疗目前存在的问题

2.1免疫治疗的原发耐药和继发耐药

单药免疫疗法的效率非常低，在非选择性人群中约为20％，即使联合化疗的疗效从54％提高到60％，仍然对许多患者无效。换句话说，患者要对免疫疗法具有主要抵抗力。随着免疫疗法的普及，对免疫疗法的继发性耐药逐渐受到关注，在接受有效的nivolumab治疗的患者中，有39％的患者在随访5年后出现了耐药性，尼泊单抗治疗的肺癌患者中有65％接受了为期四年的随访，在Keynote010研究中，治疗2年后有32％的患者有效进展，耐药后的治疗是临床实践中的紧迫问题。

2.2免疫标志物

目前，PD-L1是唯一获准用于免疫治疗的标志物。诸如CheckMate026之类的研究表明，肿瘤突变负荷（TMB）与免疫疗法的有效性有关，但与诸如测试平台标准不一致和评估方法不一致之类的问题有关^[3]。此外，MSI、dMMR、HLA-1等已被证明与免疫疗法的有效性有关。抗肿瘤免疫本身就是一个多步骤，多分子的过程，涉及复杂的多因素过程。不仅可以在特定阶段依赖特定的分子标记，而且多种因素的组合可以有效地预测免疫疗法的有效性。

3、肺癌免疫治疗的未来方向

随着发现更多的免疫调节分子和新的免疫检查点，新的联合疗法和用于新的免疫检查点的药物正在临床中逐步使用。

3.1免疫检查点联合免疫检查点

PD-1和CTLA4在免疫激活的所有阶段均起作用，两者的结合可产生协同作用。在CheckMate227研究中，与化疗相比，原发尼古丁和伊匹单抗的组合显著改善了患者的总体生存率和获益，L1≥1％和<1％可以为患者提供“不化疗”一线治疗计划。

3.2免疫联合PARP抑制剂

PARP抑制剂可作用于聚（ADT-核糖）聚合酶，以抑制肿瘤细胞特异性DNA损伤修复，增加肿瘤抗原释放并增强肿瘤微环境中的免疫疗法。..在乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌的多个I期和II期试验中，与PARP抑制剂联合使用可实现出色的免疫效果。在肺癌中，一项Keylynk006研究正在进行中，以研究基于联合免疫疗法的PARP抑制剂组合的有效性。

3.3免疫联合表观遗传学调控分子

表观遗传调控是指基因表达的调控，主要是通过在DNA序列不变的条件下修饰基因来实现的。研究证实，表观遗传学的药物可以改变肿瘤或免疫细胞的免疫特性^[4]。例如，由EZH2或H3K9me3引起的H3K27me3的变化，或由Suv39hi引起的DNA甲基化可导致T细胞中的记忆前基因沉默，但SATB1会改变染色质并影响Treg。对于肺癌，有I/II期试验结合了Penbrolizumab和HDAC抑制剂bolinostat，有四种类型：PR（13％），SD（16％（53％），PD（10％）（33％），有服药后的患者取得较好的效果。

3.4免疫联合MEK1/2抑制剂

MEK蛋白是促进细胞增殖的细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，有24名新治疗的非小细胞肺癌患者，患有KRAS突变的患者客观缓解率（ORR）为8％，野生型患者接受了与MEK抑制剂相同的atezumab和tinib治疗。在研究的第一阶段，ORR为33％。因此，在PD-1/PD-L1耐药的患者中，目前将atezolizumab与MEK抑制剂联合使用。

4、肺癌免疫治疗不良反应的自我护理

4.1密切关注自己的不适症状

应该注意的是，如果只有患者熟悉他的病情并且有别的症状，则可能与免疫疗法的使用有关，免疫疗法引起的副作用可以在患者身体的任何地方。这些包括皮肤、胃肠道、肺、肝、肾和内分泌，皮肤反应表现为瘙痒、皮疹、玻璃体、血管瘤等，胃肠道反应包括腹泻和严重的腹痛，肺炎可引起咳嗽加剧、胸痛和呼吸急促，肝炎可引起黄疸，严重的恶心和呕吐，而肾炎则可引起背痛，可能会导致水肿，异常头痛，例如肾功能异常，极度虚弱，头晕和昏厥，垂体发炎，焦虑，过度出汗和睡眠障碍。甲状腺功能减退症表现为稀少的粪便和体重减轻，排便困难。

4.2早期识别免疫相关不良反应并报告给医护人员

第一个免疫途径中的不良反应应根据严重程度分为四个级别。如果发生1级和2级副作用，患者只需继续服用药物，这很容易得到控制，但是一旦达到3和4级，暴露于3级不充分不仅会影响治疗过程，还会对患者的生活质量产生不利影响^[5]。因此，早期发现和治疗非常重要。通过在日记中记录免疫疗法后的感觉，可以及早发现副作用，如果有相关症状，请立即向医护人员报告，以便尽快得到解决。

4.3免疫相关反应的居家护理

对于某些与免疫相关的副作用，患者需要在日常家庭护理中获得知识和应对技巧，以尽快减轻负担。例如，患有皮疹，瘙痒和血管瘤的患者应穿着柔软的衣服，挤压并使用脂肪和酒精类洗护用品，以免在洗澡时摩擦。沐浴后，涂抹保湿霜以防止其变干，患者应避免长时间暴露在强烈的阳光下，并避免辛辣食物和酒精饮料。腹泻患者应注意反应的颜色、特征、数量和频率，避免冷，肮脏的食物，多喝水，保持腹部温暖，排尿后用温水清洗肛门周围的区域，并涂上氧化锌软膏以保护肛门周围的皮肤。甲状腺功能亢进的患者应注意低碘饮食或非碘饮食，此外，用于家庭护理的中草药含量可以使患者感觉更好、睡眠更好。

5、结语

免疫疗法已完全改变了晚期肺癌患者的治疗方法，并显著提高了总生存率，但具有一级和二级免疫功能，在当前的临床应用中无效，仍然存在许多缺点，例如电阻和待机条件。随着更多免疫调节分子和新免疫检查点的发现，用于新靶标的新组合策略或药物将逐渐用于研究中，并将成为未来免疫疗法的方向。

参考文献

[1]韩燕红,许珂,柳丽娜,等.肺癌患者治疗相关性症状及自我护理方法调查[J].护理学杂志,2020,035(005):P.23-27.

[2]付恩锋,王艳,王洁.70例非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂不良反应分析及护理对策[J].护理学报2020年27卷14期,68-70页,ISTIC,2020.

[3]贺婷婷,马晶晶.纳武利尤单抗注射液治疗晚期非小细胞肺癌31例的护理[J].中国乡村医药,2020(3):69-70.