氟代嘧啶类抗肿瘤药物及其合成工艺研究进展

氟代嘧啶类抗肿瘤药物及其合成工艺研究进展

许华宏 朱钦权 徐杰 潘小慧 黄杰

江苏苏中药业集团股份有限公司 225500

摘要：大量临床实验结果证明，将氟原子引入化合物中可产生较好的生物效应。氟代嘧啶类药物具有良好的抗肿瘤效果，5-氟尿嘧啶是最先发现的氟代嘧啶类抗肿瘤药物，但由于首过效应且脂溶性较低限制了5-氟尿嘧啶的临床应用。本文以5-氟尿嘧啶、3-呋喃氟脲嘧啶等几种氟代嘧啶类抗肿瘤药物为例，分析了其合成工艺。

关键词：氟代嘧啶类；抗肿瘤药物；合成工艺

前言

氟元素位于第一周期第七主族元素，其原子半径及其接近氢原子的半径，可有效契合机体生物酶对反应底物的空间要求^[1]。且碳氢化学键和碳氟化学键具有较大的电负性和键能差，因此，将氟原子引入化合物中可产生较好的生物效应。1957年，美国科学家在尿嘧啶上引入了氟原子，成功合成5-氟尿嘧啶^[2]。经临床研究发现，5-氟尿嘧啶化学结构稳定，具有弱酸性，可以与生物酶结合，替代肿瘤核酸尿嘧啶参入RNA合成，也可阻断尿嘧啶甲基化反应，进而抑制肿瘤细胞DNA的合成。

5-氟尿嘧啶抗肿瘤药物具有首过效应，且脂溶性较低使得药物难以被人体吸收利用。临床试验结果证明，经肠道给药后，5-氟尿嘧啶吸收效果更差^[3-4]。因此，一系列前体药物及5-氟尿嘧啶衍生物被研发，例如FD-101以及FT-207等^[5]。

1 氟代嘧啶类抗肿瘤药物合成工艺

1.1 5-氟尿嘧啶的合成工艺

5-氟尿嘧啶的合成工艺主要有三种，分别为缩合环化法、直接氟化法及其他方法。

缩合环化法^[6]的原料为氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐、脲类或其衍生物，利用缩合反应和环化反应，制备 5-氟尿嘧啶。环化反应所用环化剂种类较多，不同环化剂合成工艺所用后处理工艺也有较大的差异，有氧化处理法及水解处理法等几种方法。氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐也可以经甲酸乙酯和氟乙酸乙酯缩合反应制备。环化法合成工艺所用原料价格相对低廉，反应条件温和，备受5-氟尿嘧啶生产企业欢迎，但该方法也有一定的局限性，例如步骤较多，收率低。

直接氟化法^[7]所用原料为乳清酸、胞嘧啶及尿嘧啶等，通过与惰性气体（如氦气、氮气）稀释后的氟气体反应，也可和化学性质比较活泼的氟化物反应，制备成中间体，经进一步处理后得到5-氟尿嘧啶。直接氟化法工艺操作简单，收率高。但氟气体及氟化合物价格昂贵，且具有一定的毒性，国内选择此制备工艺的企业较少。

其他方法^[8]主要是在含氮杂环化合物（如嘧啶环等）的基础上制备5-氟尿嘧啶，该方法所用原料稀少，成本较高，工业化程度较低。

1.2 替加氟合成工艺

丹阳恒安化学科技研究所有限公司公开了一种抗肿瘤类药物替加氟的合成方法^[9]。将羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂、5-氟尿嘧啶和2，3-二氢呋喃加入到二甲亚砜中，调节溶液pH值在4-5之间，充入惰性气体于90-120℃下发生取代反应，过滤、蒸馏溶剂后得到的油状物用乙醚反复淋洗得到白色的固体，所得固体使用无水乙醇进行重结晶后得目标产物。采用羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂代替传统的路易斯催化剂，优化了反应条件，通过调节pH值和反应温度，使得1位基团取代反应的发生几率明显提高，加大了反应的选择性，减少了副产物的生成，反应条件温和，操作简单，化合物分离提纯方便，反应后很容易得到高收率和高纯度的替加氟产品，比现有工艺的收率有了较大的提高，更加适用于工业生产。

1.3 3-呋喃氟脲嘧啶的合成工艺

3-呋喃氟脲嘧啶，简称3-FT，与呋喃氟脲嘧啶均为5-氟尿嘧啶的衍生物。此类药物被人体吸收后均会产生5-氟尿嘧啶，进而可杀灭肿瘤细胞。临床医学实验证明，3-呋喃氟脲嘧啶的抗肿瘤效果明显优于呋喃氟脲嘧啶。但由于3-呋喃氟脲嘧啶合成工艺复杂，目前临床应用较少。3-呋喃氟脲嘧啶常用合成工艺共有两种^[10]：第一种为四氢呋喃直接和5-氟尿嘧啶反应，产物为3-呋喃氟脲嘧啶及FT-207。由于3-呋喃氟脲嘧啶在乙醇中溶解度较高，可利用萃取法将FT-207从中分离出来。第二种合成工艺为将5-氟尿嘧啶1号N原子位用酯基保护，再加入硅烷化试剂（如BSA等）。进行硅烷化反应后的产物再与2-氯四氢呋喃反应，水解后即可得到3-呋喃氟脲嘧啶。根据合成工艺路线来看，第一种合成工艺，产物中夹杂大量FT-207，若分离不当，难以得到纯度较高的3-呋喃氟脲嘧啶。因此，第二种合成路线应用较多。

1.4 卡莫氟合成工艺

二十世纪八十年代，日本化学家尾启庄首次合成卡莫氟。卡莫氟为第三代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物。卡莫氟的化学名为1-己胺基甲酰基-5-氟2,4(1H,3H)嘧啶二酮，与5-氟尿嘧啶相比，卡莫氟给药途径简便，药物毒性低、生物利用度高、临床效果好。卡莫氟已有合成工艺主要为三种^[11]

。第一种为二氯氧碳和5-氟尿嘧啶反应，制备中间体氯化氨基甲酰5-氟尿嘧啶，加入正己胺，制备卡莫氟。第二种合成工艺为5-氟尿嘧啶直接与异精酸反应，直接制备卡莫氟。第三种合成工艺为5-氟尿嘧啶与光气反应，制备氯化氨基甲酰5-氟尿嘧啶，再与正己胺反应，得到卡莫氟。其中，第二种合成工艺步骤简单，为一步合成法。但该工艺副产物种类较多，提纯步骤较为复杂。第一种和第三种合成工艺相似，所用光气种类有所不同。两种合成工艺产率高，但所用光气成本高，也是企业生产面临的一大问题。

1.5 其他5-氟尿嘧啶衍生物合成工艺

5-氟尿嘧啶结构中引入氮氧自由基可有效提高5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，降低药物的副反应。毛曼君等人^[12]在5-氟尿嘧啶分子中引入了四氢吡啶氮氧自由基和四氢吡咯氮氧自由基，成功合成带有自旋标记的5-氟尿嘧啶衍生物。并利用临床试验研究结果，证明两种引入基团的5-氟尿嘧啶衍生物毒副作用更低、药物吸收度更高，患者不良反应出现概率更低。

从当前研究结果来看，5-氟尿嘧啶1位取代衍生物较多，2和3位取代衍生物较少。孙长军等人^[13]制备了3位取代的5-氟尿嘧啶衍生物及2、3位取代的氟尿嘧啶衍生物，将两种化合物进行小鼠抗肿瘤实验，结果证明，与5-氟尿嘧啶相比，衍生物的抗肿瘤活性大大提高，这也是5-氟尿嘧啶衍生物研发中一个重要的里程碑。

2 结语

癌症是当前对人类身体健康威胁最为严重的疾病之一，5-氟尿嘧啶是抑制核苷酸形成应用最早的一类抗肿瘤药物，能有效阻止RNA和DNA的合成，目前在乳腺癌、胃癌以及肠癌中应用范围较广。越来越多的氟代嘧啶类抗肿瘤药物研发倾向于较少的副作用、较高的吸收度^[14]。未来氟代嘧啶类抗肿瘤药物的合成工艺应以低成本、少步骤、高纯度为主，才能提高氟代嘧啶类抗肿瘤药物的临床应用。

参考文献

[1]黄恺. 氟代嘧啶类抗肿瘤药物及其合成工艺进展[J]. 中国医药工业杂志, 1989, 020(008):376-381.

[2]平晓晴. 5-氟尿嘧啶磷酰胺酯类新化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 2018.

[3]唐贞波, 白文钦, 王友国,等. 新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性[J]. 中国医药工业杂志, 2019(6):626-631.

[4]伍伟成, 邓利明, 陈玉芳,等. 抗肿瘤化合物氟列替啉的合成工艺优化[J]. 广东药学院学报, 2018, 034(006):42-46.

[5]胡丽娟. 抗肿瘤药卡培他滨有关物质分析方法验证[J]. 新教育时代电子杂志(教师版), 2018, 000(021):252-254.