青年非小细胞肺癌驱动基因、临床病理特征、治疗及预后关系的研究

青年非小细胞肺癌驱动基因、临床病理特征、治疗及预后关系的研究

俞婷婷韩志刚单莉通讯作者

新疆医科大学附属肿瘤医院内一科新疆乌鲁木齐830011

【摘要】目的：分析青年非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC）患者驱动基因突变（EGFR、ALK、ROS1）与临床病理特征、治疗及预后的关系。方法：对新疆医科大学附属肿瘤医院2010年1月至2014年12月收治的病例资料完整的，行肺癌驱动基因检测（至少包括EGFR基因）、规律治疗的青年(≤40岁)NSCLC56例患者进行回顾性研究，分析EGFR、ALK、ROS1基因突变与性别、吸烟、病理类型、分期、治疗及预后之间的关系。结果：青年肺癌患者EGFR基因在不同性别、有无吸烟史及不同病理类型中的表达有差异(P<0．05)，但在不同肿瘤分期之间的差异无统计学意义(P>0.05)。突变组患者靶向治疗的PFS较化疗患者长(P<0．05)。肿瘤分期是独立预后因素(P<0.05)。其他因素如性别、吸烟状态、病理类型与生存期无关。结论：青年肺癌患者应进行驱动基因的检测，对青年肺癌的个体化治疗有重要意义。

关键词：青年肺癌、基因、治疗、预后

【中图分类号】R345.3【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)09-0368-03

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，根据2003年世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）公布的肺癌死亡率是110万/年，发病率是120万/年。随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位，目前是全世界癌症死因的第一名，是一种严重威胁人民健康和生命的疾病。根据我国居民死因调查结果，肺癌死亡率从90年代至今的二十年里增加了近1.5倍，是增长最快的恶性肿瘤[1-2]。我们在临床工作中发现，肺癌的发病有年轻化的趋势，且青年肺癌患者疾病进展速度较快，多数初诊时已有远处转移病灶，病期晚，预后差，治疗效果欠佳，为提高对青年肺癌的认识，本文对我院自2010年1月至2014年12月诊治的56例病例资料完整的，行肺癌驱动基因检测（至少包括EGFR基因）、规律治疗的青年(≤40岁)NSCLC患者进行回顾性研究，以了解青年NSCLC驱动基因及临床病理特征与预后关系的研究。

1．1研究对象

收集新疆医科大学附属肿瘤医院2010年1月至2014年12月收治的56例青年NSCLC(年龄≤40岁)临床资料。所有患者均经纤维支气管镜下病理活检、转移淋巴结切取或穿刺活检、肺内原发病灶或其他转移病灶的穿刺活检等确诊为IIIb或IV期的NSCLC，所有患者均行突变基因的检测（至少包括EGFR基因）。肿瘤分期根据2009版UICC新分期标准。

1.2研究方法

回顾性分析56例患者(≤40岁)的性别、吸烟史、EGFR、ALK、ROS1基因突变情况（采用FISH法进行检测）、病理类型、临床分期及治疗情况（具体临床病理特征及治疗情况见表1），其中男性32例，女性24例，维吾尔族患者4例，哈萨克族患者1例，现在或既往有吸烟史者20例，腺癌患者36例，非腺癌患者20例，其中IIIB期21例，IV期35例。患者多数以咳嗽为首发症状（54.6%），其次是胸痛（19.8%），所有受检患者的预后中位生存期以天计，以初治日期为起点，死亡日期为终点。生存数据收集至2014年12月。采用SPSS20．0统计分析软件进行数据处理。统计学处理主要是构成比计算的统计学描述方法。χ2检验用于判断性别、吸烟、病理类型等构成比的差异，生存分析采用Kaplan-Meier、Log-rank和Cox回归进行检验和多因素分析；PFS计算自确诊时问开始至疾病复发转移或者死亡的时问。取α=0．05作为检验水准。

表1.56例NSCLC患者的临床病理资料及治疗情况

2.结果

56例NSCLC患者均行EGFR检测，共检测到21例（37.5%）有EGFR基因突变，其中单纯19外显子发生突变12例（21.4%），单纯21外显子发生突变8例（14.3%），20外显子上发生突变1例（1.8%），同时检测到T790M的耐药突变基因。EGFR突变患者共21例，其中一线行靶向药物治疗的为11例，选择全身化疗的化疗10例(选择的方案均为三代药物含铂的两药方案)，4例维吾尔族患者和1例哈萨克族患者均未检测到EGFR基因突变。在35例EGFR野生患者中，11例行ALK和ROS1的基因检测，2例患者检测到ALK突变，因克唑替尼为自费药物，两名患者均未行靶向治疗，选择行全身化疗，剩余1例放弃治疗，其中所有56例患者中有25例行肺部病灶和/或脑转移的放疗，有7例患者因骨转移病灶疼痛口服止痛药物效果欠佳，行骨转移病灶的放疗。

2.1EGFR基因突变和临床病理特征的关系

56例患者中EGFR突变患者21例（37.5%），其中为腺癌且EGFR基因有突变者16例（44%），非腺癌突变者5例（10%），21例突变患者中一线行靶向治疗的为11例（52.4%），选择全身化疗的10例（47.6%）。EGFR基因突变在不同性别、有无吸烟史和不同病理类型之间存在差异，差异具有统计学意义（P<0.05),但EGFR基因突变在不同分期之间差异不具有统计学意义（P>0.05)，见表2。

讨论

近年来，肺癌的发病率越来越高，已跃居恶性肿瘤发病率的首位，而有研究报道老年肺癌的发病率现趋于平稳，但青年肺癌的发病率则呈上升趋势[3]，其原因为以下几点：1.吸烟人群的增多2.环境污染的日益加剧3.不良的生活习惯等多方面的因素，而在临床中，我们发现多数就诊的青年肺癌患者多数为中晚期，能手术的早期患者较少，就诊过程中误诊率较高，肿瘤生长增殖快，转移率高，内科治疗效果差，预后不理想。同时EGFR基因突变患者耐药进展后二次活检率低，除了EGFR基因外，其他肺癌驱动基因的检测率也较低，缺乏相关的研究数据。

在本组研究中，我们发现两个特殊病例：1.一个既往未行EGFR—TKI治疗的患者，存在T790M点突变，而这一突变既往常被认为TKI耐药后的继发突变。2.另一个是EGFR基因19-DEL突变女性腺癌患者，一线选择吉非替尼耐药进展后，口服AZD9291（海外购入）后无效疾病再次进展，出现全身多处转移（肝、骨、脑），KPS评分60分，提示T790M耐药的可能性很小，安排患者行二次穿刺活检，病理示：小细胞肺癌（初诊为腺癌及二次穿刺病理见图2-5），给予小细胞肺癌的标准一线方案EC（依托泊苷联合卡铂）化疗2周期后疗效评价为部分缓解(具体治疗影像学资料见图A-C)，患者生活质量明显改善，这也提示我们靶向耐药后，二次活检明确耐药机制的重要性，因为只有明确患者基因型变化情况，调整制定精确的治疗方案，才能真正达到个体化精准治疗的目的。

综上所述，青年肺癌以男性多见，腺癌是常见的病理类型，但其临床症状不典型，误诊率较高，预后差，因此早发现、早诊断和早治疗对青年肺癌患者极其重要，尽管这几年来针对肺癌EGFR基因突变的靶向药物研究及临床应用进展很大，但其维持时间短，中位时间在6-8个月，绝大多数病人都会出现药物的耐药，更需要其他相关驱动基因的研究报道，因此在青年肺癌开展驱动基因[13-16]，特别是少见突变基因的检测具有重要的临床价值，以便对患者群体进行精细的区分，从而将进一步指导青年肺癌患者的个体化治疗，使不同亚群患者获益最大化。

参考文献

李连弟,鲁凤珠,张思维,等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析[J].中华肿瘤杂志,1997,19(1):3-9

王树庚,万晓书,吴金华.青年人肺癌临床特点及预后[J].中国肿瘤临床与康复,2013,20(1):66-68.

曲莉莉,秦海峰,刘晓晴,等.102例40岁以下青年非小细胞肺癌患者的临床特征及预后分析[J].中国肺癌杂