脑-肠互动对肠易激综合征影响的研究进展

脑-肠互动对肠易激综合征影响的研究进展

高望

高望

天津中医药大学第二附属医院消化科天津300150

【摘要】脑肠互动是指机体通过脑-肠轴之间的神经-内分泌网络的双向环路能够进行胃肠道功能的调节，而目前脑肠互动在肠易激综合征的发表机制及治疗方面的重要意义一直备受关注，本文旨在讨论脑-肠互动这一双向环路中对肠易激综合征所产生的相关影响因素的研究进展。

【关键词】脑肠互动；肠易激综合征

【中图分类号】R574【文献标识码】B【文章编号】1674-8999（2015）8-0162-02

现代研究认为，神经系统对胃肠功能的协调调控通过3个层次来实现：第1层次是肠神经系统的局部调控；第2层次位于椎前神经节，其接受和调控来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息；第3层次是中枢神经系统，它由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，经过整合，由神经-内分泌系统和植物神经系统将其调控信息直接作用于胃肠效应细胞或传送回肠神经系统[1]。胃肠道的中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）、肠神经系统（entericnervoussystem，ENS）和自主神经系统（autonomicnervoussystem，ANS）共同调节胃肠运动，大脑接收传入信号整合后经自主神经系统和内分泌系统将调控信息传递到作用于胃肠道平滑肌细胞，或通过胃肠道内的神经丛调节胃肠道运动功能，学者将这种连接着CNS、ENS及ANS的神经双向通路称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间的神经-内分泌网络的双向环路进行胃肠道功能的调节称为脑-肠互动[2]。本文主要探讨脑-肠互动这一双向环路中存在的各级影响因素的研究进展。

1神经系统调节因素

脑-肠轴调控的基础系统便是神经系统，影响脑-肠互动机制协调最主要的因素必然也是神经系统，3个层次中任何层次出现调节紊乱必然会不同程度的影响脑-肠互动。

1.1中枢神经调节

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPAA）是脑-肠互动进行双向调节的中枢，大脑边缘系统还参与内脏疼痛和肠道功能等方面的调节。Bravo研究发现[3]，促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropinreleasingfactor，CRF)的改变可能影响HPAA调节，引起脑-肠互动异常，从而改变IBS患者对内脏疼痛的调节机制，并且会导致行为改变与压力应激紊乱。Ringel等[4]报道了用150阳离子发射断层摄影术(PET-CT)进行脑扫描，结果发现直肠扩张后IBS患者脑血管的图谱与健康人不同，信号在丘脑部激活，而扣带前回处减弱，从而证实了脑-肠互动的存在。李氏则[5]利用功能磁共振成像技术(fMRI)，探索了肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）患者静息状态下大脑右侧海马的功能连接，了解了海马及其功能相关区域在IBS患者的病理机制中的作用，结果证明静息状态下IBS患者大脑右侧海马功能连接存在异常，说明大脑边缘系统功能连接异常会影响脑-肠互动从而造成一系列功能性肠病。

1.2自主神经调节

有关自主神经功能紊乱对脑-肠互动的作用尚需进一步的研究。黄氏[6]认为，自主神经的交感神经系统与肾上腺素能受体有关，有报道表明刺激α或β受体能促进脾脏释放淋巴细胞和粒细胞。β受体能调节机体内的T淋巴细胞的浓度水平，其中肾上腺素能受体可影响血液中淋巴细胞及IgG的浓度水平，β受体能通过激活蛋白激酶A对T淋巴细胞发挥作用。另外，自主神经对胃肠功能的调节作用不仅可通过内在神经丛产生局部反射，同时各级神经可通过无数的反射调节胃肠活动，如交感与副交感神经的平衡被破坏则导致胃肠运动失常、胃肠分泌异常等现象，从而出现腹部不适、腹泻等症状；如空腹血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平相对升高，则提示患者的ANS功能可能存在失调；如交感神经紧张性增高可使胃肠道对刺激的感觉水平增高，说明自主神经功能失调也可能引起一系列的肠外症状，如纤维肌痛、慢性疲劳等。

1.3肠神经调节

ENS主要包括胃肠道、胆胰系统所含的神经节及其间的神经网络，它的功能是把胃肠与中枢神经系统和自主神经系统联系起来。在调节过程中，ENS相关的神经递质的变化成为了其对肠道功能调节最主要的媒介，通过许多研究，我们发现5-羟色胺、降钙素、一氧化氮、乙酰胆碱、P物质、CCK等这些递质存在于各级神经系统中。最新研究表明，肠神经干细胞表达的神经递质主要为一氧化氮（NO）和乙酰胆碱（Ach），以NO为主；而脑神经干细胞表达的神经递质为NO、Ach和去甲肾上腺素（NA），以Ach为主。王氏[7]对C-IBS大鼠模型中SP、VIP、GABA、Ach、NE在肠神经系统的分布及表达进行研究，结果大鼠模型中肠神经系统P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、γ一氨基丁酸（GABA）表达具有改变，并通过脑-肠互动引起肠道异常。这些神经递质作为神经传递的信使，通过脑-肠互动来调节胃肠道动力、痛觉、情绪反应和免疫等。

1.4肠内环境因素

现代研究普遍认为，机体及肠道内的多种因素会引起内脏高敏感性，从而破坏脑-肠互动机制引起多种肠道症状，这些因素主要有免疫系统激活、感染后炎症、肠内菌群失调以及肠道运动异常四方面原因，这些原因都会引起脑-肠互动的失衡。

2.1免疫激活

消化道黏膜层拥有自己的庞大免疫系统，这种调节除免疫系统固有的神经体液之外，还能对胃肠运动与内分泌功能产生影响。研究表明，体液免疫异常主要表现为免疫球蛋白IgA随肠道内出现抗原-抗体反应后出现的变化，同时可能存在的IgA合成和降解机制异常也会影响脑-肠轴调控，影响胃肠运动，细胞免疫异常则表现为外周血T细胞亚群中的CD4+细胞减少，CD8+细胞增多，CD4+／CD8+比值失调导致机体免疫功能紊乱，导致细胞损伤及炎症反应的持续存在，引起肠道敏感性增加。同时，王氏[8]等研究发现，在通过条件刺激制造的大鼠IBS动物模型中亦能发现肠黏膜肥大细胞的活化增加，说明免疫系统在肠内激活。李氏[9]对IBS患者的升结肠、降结肠和直肠黏膜标本，采用免疫组织化学染色检测其肠黏膜主要Thl和Th2细胞因子的表达情况，证实IBS—D患者肠黏膜内存在Thl/Th2漂移，Thl反应增强，说明IBS-D患者肠道内的免疫失衡会引起脑-肠互动失衡。

2.2感染与炎症

胃肠炎、痢疾等疾病后，肠道炎症会影响脑-肠互动，流行病学调查发现有痢疾病史的人群较无痢疾病史的人群IBS患病的相对危险度较高，弯曲菌肠炎后25％患者继发痢疾后IBS。国外研究显示[10]，3.7%-36.0%急性胃肠道感染患者会发展为IBS，肠道内的炎症小体包括NLRP1?NLRP14等14个成员，其中NLRP6炎症小体在肠道菌群与肠道天然免疫之间发挥重耍作用，如敲除鼠NLRP6后，化学物诱导鼠结肠炎明显加重，鼠肠道菌群组成也发生明显变化。贺氏[11]研究表明IBS病人多有急性肠道感染史，即使感染治愈，病人肠道仍会处于高动力状态或出现逆蠕动情况，因而认为其与平滑肌细胞中环氧化酶-2的表达增加，mRNA、TGFP蛋白表达增加有关，说明肠道感染后会引起内脏高敏感性进而影响脑-肠互动。杨氏[12]研究发现感染后肠易激综合征模型小鼠肠道Cajal间质细胞改变对肠道动力及内脏敏感性的影响，通过对小鼠"肠道传输时间"评分，取回肠末端和近端结肠组织进行病理学检查感染后，证实肠易激综合征小鼠肠道Cajal间质细胞改变可能造成肠道动力紊乱和内脏敏感性增高。另外，Cry[13]的研究表明胃肠道炎症可能引起IBS的发病，并且是肠道敏感性的重要因素，肠道菌群对功能性肠病有调节作用，并且提出应用抗生素(如利福昔明)和益生菌可以预防或减轻腹痛、腹胀、排便习惯异常和大便性状异常的症状。

2.3菌群失调

Jalanka[14]研究表明，急性IBS患者肠道菌群与正常人存在明显差异，表现为拟杆菌门明显增加，而梭菌属明显减少，并且随着益生菌近年来被用于治疗IBS，乳酸杆菌、双岐杆菌等作为药物能明显改善IBS患者症状，提高患者生活质量，但其作用机制目前尚未明确。崔氏[15]研究探讨了患者肠道菌群改变及机体免疫反应的关系，发现急性期溃疡性结肠炎患者菌群中肠杆菌、肠球菌及小梭菌的数量显著增加，而双歧杆菌和乳杆菌的数量明显下降，说明菌群失衡会引起抗体的反应，从而在炎症性肠病的发病过程中起了重要作用。李氏研究也得到了相似的结论，IBS-D患者的肠道菌群平衡明显被打破，表现粪便中肠杆菌及产气荚膜梭菌数量增加，双歧杆菌、乳酸杆菌的数量明显减少，肯定了益生菌的减少会引起脑-肠互动的失调。

2.4运动异常

肠道的运动表现为食欲的调节，食欲调节是非常复杂的过程，大量肽类激素参与其中，这些肽类激素将胃肠道能量平衡的有关信息传达至大脑，由大脑释放信息来调节食欲和消耗能量，有学者发现[16]，肠道可形成肠道-大脑能量轴，调节食欲及新陈代谢。张氏[17]通过测定胃固体排空功能探讨IBS患者胃运动功能与胃肠激素、心理因素之间的关系，表明IBS患者存在显著的胃电节律紊乱和胃排空功能障碍，平滑肌电活动与机械活动的异常和脑-肠互动紊乱之间有一定的关系。任氏[18]通过乳果糖氢呼吸试验测定口-盲肠传递时间(OCTT)发现：IBS病人可能出现小肠运动功能障碍，表现为OCTT延长或缩短，OCTT延长可能引起或加重便秘，而OCTT缩短则可能对腹泻起着促进作用，但亦有部分便秘和腹泻病人的OCTT正常，虽然不是特异性指标，但仍可认为肠道运动功能的异常会影响脑-肠互动。

3精神心理因素

调节肠道功能的主要部位是大脑边缘系统，同时它也是针对恐怖回避、社交、学习能力等方面进行调节的中枢，在情绪调节方面也起关键作用，情绪及其相连的心理活动均由边缘系统进行调节。马氏[19]综合分析了功能性消化不良和器质性消化不良症状特点，结果显示消化不良患者胃肠排空率降低，而伴有抑郁、焦虑及两者并存着较与不伴有抑郁焦虑者胃排空率降低更为显著，认为消化不良患者与精神心理因素关系密切。VanOudenhove[20]分析其机制为脑-肠互动功能异常的情绪应激变化，即通过大脑边缘系统和下丘脑使植物神经功能发生改变，导致胃肠功能失调，并影响内脏感觉的感知，从而强调了心理治疗对脑-肠互动调节的帮助作用。此外，逄氏[21]认为脑-肠轴通过神经-免疫-内分泌系统对中枢及肠道进行调节，胃肠道神经控制障碍可能影响胃肠蠕动、分泌及免疫功能，也会影响人体的感知和情绪变化；压力和情绪被认为是引起脑-肠互动的神经、免疫及内分泌反应的扳机点，心理因素对消化道的生理反应机制、患者消化道症状的主观感受及疗效的影响很大。

4结果与展望

综上所述，目前基于脑-肠互动对肠易激综合征影响因素方面的研究已经取得了一些成就，但同时也存在一些问题，临床研究较多，而机理研究少，病证结合研究方面更需要进一步发展。未来在进一步总结脑-肠互动对肠易激综合征的发生、发展及转归作用机制的同时，针对影响脑-肠互动不同方面的因素找到有效治疗的药物和共识的方案，在脑-肠互动作为纲领的前提下，对其影响后发生的一系列消化系统症候进行的归纳，从而完善消化系统疾病的防治体系。

参考文献：

[1]BuenoL,FioramontiJ,DelvauxM,eta1.Mediatorsandpharmacologyofvisceralsensitivity:frombasictoclinicalinvestigations[J]．Gastroenterology,1997,112:1714

[2]TalleyNJ,HowellS,PoultonR.Theirritablebowelsyndromeandpsychiatricdisorderinthecommunity:istherealink?[J].AmJGastroenterol,2001,96(4):1072-1079

[3]BravoJA,DinanTG,CryanJF.AlterationsinthecentralCRFsystemoftwodifferentratmodelsofcomorbiddepressionandfunctionalgastrointestinladisorders[J].IntJNeuropsychopharmacol,2011,14(5):666-683

[4]RingelY.Brmnresearchinfunctionalgastrointestinaldisorders[J].JClinGastroenterol,2002,35(1):23

[5]李淑美,江桂华等.肠易激综合征患者静息状态下大脑右侧海马的功能连接[J].中山大学学报(医学科学版),2013,06:932-937

[6]黄少强,郑金敢.交感神经在肠内细胞免疫中的调节作用[J].实用医技杂志,2012,01:37

[7]王巍峰,杨云生等.肠易激综合征大鼠模型肠神经系统神经递质表达的初步研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2004,06:578-583

[8]王伟岸,潘国宗,钱家鸣.精神因素对肠易激综合征患者内脏敏感性的影响[J].中华医学杂志,2002,05:23-26

[9]李延青,张海燕,左秀丽,等.肠易激综合征患者肠黏膜Th1/Th2漂移的研究.中华消化杂志,2004,12:728—731

[10]ELINAVE,STROWIGT,KAUAL,etal.NLRP6in-flammasomeregulatescolonicmicrobialecologyandriskforcolitis[J].Cell,2011,145：745-757

[11]贺星,崔立红.肠道感染在肠易激综合征发病机制中的作用[J].世界华人消化杂志,2013,31:3323-3329

[12]杨波,蓝程,周旭春.感染后肠易激综合征小鼠Cajal间质细胞改变对肠道动力和内脏敏感性的影响[J].上海交通大学学报(医学版),2014,07:978-983

[13]CryanJF,MahonySM.Themicrobiome-gut-brainaxis:fromboweltobehavior[J].NeurogastroenterolMotil,2011,23(3):187-192

[14]JALANKA-TUOVINENJ,SALOJARMJ,SALONENA,etal.Faecalmicrohiotacompositionandhost-microbecrosstalkfollowinggastroenteritisandinpostinfectiousirritablebowelsyndrome[J].Gut,2013,12,5:10

[15]崔海宏,陈村龙等.炎症性肠病患者肠黏膜菌群改变及抗体反应[J].胃肠病学和肝病学杂志,2003,03:276-278

[16]SamAH,TrokeRC,TanTM,etal.Theroleofthegut/brainaxisinmodulatingfoodintake[J]Neuropharmacology,2012,63(1):46-56

[17]张英剑,王萍,金建军,颊建臣,张世同.肠易激综合征患者胃运动功能与胃肠激素和心理因素的关系[J].临床内科杂志,2007,01:54-56

[18]任一鸣,何绮娜等.乳果糖氢呼吸试验测定口-盲肠传递时间[J].新消化病学杂志,1997,5(1):39

[19]马雪柏,毛春林.精神心理因素对消化不良影响的临床研究[J].武警医学院学报,2010,01:32-34

[20]VanOudenhoveL,DemyttenaereK,TackJ,eial.Centralnervoussysteminvolvementinfunctionalgastrointestinaldisorders[J].BestPractResClinGastroenterol,2004,18(4):663-680

[21]逄利,臧秀贤,吴扬.神经-免疫-内分泌网络在肠易激综合征发病中的作用[J].中国全科医学,2010,03:334-336