乳腺癌内分泌治疗的药物选择

乳腺癌内分泌治疗的药物选择

李必君1魏国圣2

李必君1魏国圣2

（1汉川市妇幼保健院湖北汉川431600；2汉川市人民医院湖北汉川431600）

【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，为我国女性恶性肿瘤的第二位，对妇女健康构成了严重威胁。如果患者雌激素受体（ER）或(和）孕激素受体(PR)阳性，推荐使用内分泌治疗。在所有的抗激素治疗药物中，他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦是最常用的。黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂用于治疗绝经前晚期转移性乳腺癌（MBC），常用的有戈舍瑞林、亮丙瑞林，也可以起到药物去势作用。对经前患者，他莫昔芬可作为一线治疗方案。绝经后患者，AI类药物应该是首选。内分泌治疗的缓解期长于化疗的缓解期。内脏转移者，不适合内分泌治疗。

【关键词】乳腺癌内分泌治疗药物选择

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）26-0017-02

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率有逐年上升的趋势，为我国女性恶性肿瘤的第二位，对妇女健康构成了严重威胁[1]。早期乳腺癌的辅助内分泌治疗及进展期转移性乳腺癌的内分泌治疗，对乳腺癌的生存受益得到了充分肯定。内分泌治疗有效，是因为乳腺癌组织是激素依赖性的。在绝经前的妇女中，如果乳腺癌的生长受到卵巢产生的雌激素的支持，那么通过切除卵巢来减少内源性雌激素的产生，或使用促黄体激素释放激素（LHRH）影响雌激素的生成等内分泌治疗，就可以控制乳腺癌的生长[2]。

在所有的抗激素治疗药物中，他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦是最常用的。他莫昔芬（三苯氧胺）是一种SERM药物（选择性雌激素受体调节剂），后三种是AI药物（芳香化酶抑制剂）。芳香化酶的主要作用是在绝经后妇女中将雄激素和其他前体转化为雌激素，而AI类药物主要是在细胞水平可逆或不可逆地抑制芳香化酶活性，从而阻止其催化雌激素的产生。芳香化酶抑制剂还没有在绝经前妇女中显示作用，故主要应用在绝经后的乳腺癌患者。此外，黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂用于治疗绝经前晚期转移性乳腺癌（MBC），常用的有戈舍瑞林、亮丙瑞林等。临床上根据乳腺癌患者本身特点及乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制来加以选择，分析如下。

1临床常用几种乳腺癌内分泌治疗药物特点

1.1他莫昔芬是三苯乙烯非甾体抗雌激素类药物的典型代表。它能与雌二醇竞争与雌激素受体结合，诱导改变受体的三维空间形状，使转录等过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。乳腺癌雌激素受体阳性（ER+）病人，绝经前后均可使用。他莫昔芬的有效率在未经选择的晚期乳腺癌病人中为30～40%，ER（+）阳性者为55～60%。文献显示对绝经前病人的有效率为26%，对绝经后病人为38%[3]。常用剂量20mg/d，持续服用5年。

1.2阿那曲唑本品为一种新的强效的选择性的三唑类芳香酶抑制剂，能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg阿那曲唑可以降低80％以上的雌二醇水平。ACTC试验证实，对绝经后ER（+）阳性的乳腺癌患者，阿那曲唑辅助内分泌治疗的疗效优于他莫昔芬或他莫昔芬与阿那曲唑联合应用[4]。常用剂量1mg/d，口服。

1.3来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。一项多国、多中心临床研究表明，来曲唑对于绝经后ER、PR阳性的晚期乳腺癌的有效率，从治疗到进展时间、2年生存率均明显高于他莫昔芬[5]。常用剂量2.5mg/d，口服。

1.4依西美坦为新一代不可逆性甾体类芳香化酶抑制药，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称自毁性抑制)，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。一项依西美坦与他莫昔芬作为晚期乳腺癌的一线治疗试验结果显示依西美坦有效率（41%）高于他莫昔芬（17%）。临床受益也更高（57%与42%）[1]。常用剂量25mg/d，口服。

1.5黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂：LHRH作用机制是通过减少卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及催乳素的分泌，从而降低雌激素水平，其作用相当于“药物性卵巢切除”。Ⅱ期临床试验结果表明，LHRH拮抗剂（如Leuprolide、buserelin、goserelin）的总有效率为40%（32～50%），最长缓解期为5年。此类药物主要用于治疗绝经前晚期转移性乳腺癌（MBC），临床常用的有戈舍瑞林、亮丙瑞林。

1.5.1戈舍瑞林（goserelin）本药是一种合成的强效十肽促性腺素释放素(GnRH)类似物。长期使用可抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用是可逆的。此药用于治疗绝经前的乳腺癌，有效率为45%[3]。常用剂量3.6mg/次，上腹部皮下注射，每4周1次，3～6次为1疗程。

1.5.2亮丙瑞林（Leuprolide）本药是下丘脑产生的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，是由9个氨基酸构成的肽类，能与垂体内的特异性受体结合，降低垂体反应性，从而抑制性腺系统。用于绝经前乳腺癌，术后辅助治疗或复发、晚期患者，其效果与卵巢切除相似。常用剂量3.75mg/次，上腹部皮下注射，每4周1次，3～6次为1疗程。

2乳腺癌内分泌药物治疗原则

雌激素受体阳性的乳腺癌患者，应行内分泌治疗。根据卫计委2013版原发性乳腺癌规范化诊疗指南（试行）及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）专家共识[6]，总结以下原则：

2.1乳腺癌辅助内分泌药物治疗原则。

1）激素受体（HR）（雌激素受体ER和/或孕激素受体PR）阳性的早期乳腺癌。2）内分泌治疗与其它辅助治疗的次序一般在化疗之后应用，但可以和放射治疗以及靶向治疗同时应用。3）绝经前患者辅助内分泌治疗首选他莫昔芬20mg/d×5年。治疗期间注意避孕，并每年行一次妇科检查。4）绝经前高复发风险的患者，可以联合卵巢抑制/切除。5）他莫昔芬治疗期间，如果患者已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂。6）绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，建议起始使用。7）不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者，仍可选择他莫昔芬。8）术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年。9）针对具有高复发危险因素的患者，可以延长内分泌治疗时间，延长用药仅针对第三代芳香化酶抑制剂。制定个体化治疗方案。10）ER和PR阴性的患者，不推荐进行辅助内分泌治疗。

2.2晚期乳腺癌内分泌药物治疗原则。

1）ER和/或PR阳性。2）患者年龄大于35岁；3）无病生存期大于2年；4）仅有骨和软组织转移；5）或存在无症状的内脏转移；

3乳腺癌内分泌治疗常用方法

3.1绝经前患者的内分泌治疗包括：

他莫昔芬、LHRH类似物（戈舍瑞林和Luprolide)、外科手术去势、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。

3.2绝经后患者的内分泌治疗包括：

芳香化酶抑制剂（非甾体类：阿那曲唑和来曲唑；甾体类：依西美坦）、作用于雌激素受体的药物（他莫昔芬和氟维司群）、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。

4乳腺癌内分泌药物选择与注意事项。

1）根据患者月经状态选择适当的内分泌治疗药物。一般绝经前患者优先选择他莫昔芬，亦可联合药物或手术去势。绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。2）他莫昔芬和芳香化酶抑制剂失败的患者，可以考虑换用化疗，或者换用其它内分泌药物，例如：孕激素或托瑞米芬等。

5总结

在乳腺癌患者肿瘤组织免疫组化检测中发现雌激素或(和）孕激素受体阳性，推荐使用内分泌治疗。对经前患者，他莫昔芬可作为一线治疗，卵巢去势手术仍是一个治疗选择。LHRH类似物戈舍瑞林和亮丙瑞林也可以取得与手术去势相似的效果。绝经后患者，AI类药物应该是首选。内分泌治疗的缓解期长于化疗的缓解期。内脏转移者，不适合内分泌治疗。

参考文献

[1]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册（第5版）[M].北京：人民卫生出版社，2007：425-450，873-877.

[2]（美）斯基尔（Skeel,R.T.）等主编，于世英主译.癌症化疗手册[M].北京：科学出版社，2012：213-215.

[3]周际昌.实用肿瘤内科治疗[M].北京：北京科学技术出版社，2010：81-94.

[4]丁永斌，王水，夏建男.肿瘤化疗处方手册（第2版）[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：101-108.

[5]安永恒，丁爱萍，梁军.肿瘤合理用药（第2版）[M].北京：人民卫生出版社，2009：225-226.

[6]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013年版）.中国癌症杂志,2013，23（8）:637-693.