标准化特异性免疫治疗常年性过敏性鼻炎

标准化特异性免疫治疗常年性过敏性鼻炎

冯涛郅莉莉

冯涛郅莉莉山东侨联医院(山东淄博255031）

【摘要】过敏原标准化特异性免疫治疗(SIT)是一种皮下规律给药并逐渐达到免疫耐受的特异性免疫治疗方法。作为过敏性性鼻炎、过敏性哮喘的唯一可能根治的治疗途径,世界卫生组织对SIT给予充分的肯定，进一步奠定了SIT在过敏性鼻炎、过敏性哮喘治疗中的重要地位。现就SIT的研究进展做以下阐述。

【关键词】标准化特异性免疫治疗安脱达屋尘螨变应原疫苗过敏性鼻炎；

［中图分类号］R765.22［文献标识码］A［文章编号］1810－5734(2010)10-0014-03

常年性过敏性鼻炎(Perennialallergicrhinitis，PAR)是特异性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放．并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病［１］，其发病率全球呈逐年增加的趋势［２］，过敏性鼻炎还被认为是哮喘发病的重要诱发因素，2006年的AIRA明确提出了“同一气道同一疾病”的观念。对于过敏性鼻炎及过敏性哮喘治疗的的研究方法众多，其中药物治疗和环境控制是控制症状的措施，但是要从根本上治疗过敏性疾病，还要从其病因入手。特异性免疫治疗是目前公认的对变应性鼻炎的一种有效治疗方法，其远期疗效较持久．且疗效较肯定特异性免疫治疗(specificimmunetherapy，SIT)，既往一般称为脱敏治疗，是1911年由Noon等在临床上首次应用梯牧草花粉(Timothypollen)治疗花粉症的经验而发展起来的［３］。目前广泛用于支气管哮喘、过敏性鼻炎等多种过敏性疾病的治疗。它是通过皮下注射途径，给对某种过敏原敏感的患者逐渐增加该变应原产品的用量，从而减轻再次暴露于该过敏原环境下症状的疗法。SIT可以诱导机体免疫耐受、明显改善临床症状、减少常规药物的需求、提高患者的生活质量、具有长期疗效并能预防新的过敏症的发生。ARIA(2008)已将特异性免疫治疗列为PAR的主要治疗方法之一［４］。免疫注射的单纯屋尘螨变应原疫苗(即安脱达)简称ALK是由丹麦ALK公司研制生产的长效过敏原疫苗，是是国内唯一使用的一种国际运用的标准化过敏原疫苗，但国内应用标准化过敏原疫苗治疗AR的疗效及机制报告较少。现将国际标准化疫苗安脱达治疗PAR的机制方法疗效及注意事项做一综合阐述。

1SIT的免疫学作用机制

国外已有大量的研究深入探讨了成功的SIT的机制。概括的说［５］，主动免疫治疗可引起三类免疫生物学变化：①调节过敏原特异性抗体反应；②调节效应细胞的反应，减少前炎性细胞的募集和活化；③调节过敏原特异性T细胞反应类型。这种生物学的变化在SIT中得到很好的论证，即都可以通过体液免疫和细胞免疫机制减轻过敏原诱导的速发和迟发变态反应的病症。

1.1调节过敏原特异性抗体反应免疫治疗的作用机制主要是降低机体对过敏原的特异反应性，主要是免疫治疗抑制了Th2细胞反应，调节Thl／Th2细胞之间的平衡，从而使Th2型细胞因子如白细胞介素4、白细胞介紊5的分泌减少、抑制气道嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润及IgE的产生；Thl型细胞因子如干扰素以及白细胞介素12的分泌增加，从而作用于鼻腔粘膜，Gabrielsson等［５］在过敏性鼻炎脱敏治疗后发现患者外周血中过敏原特异性IgG增加，白细胞介素4和白细胞介素3生成细胞表达下调。免疫治疗诱导过敏原特异性IgG(IgA)抗体反应，亦作为评估临床疗效的重要指标。其机制：

1.1.1这些抗体与IgE竞争结合过敏原，因此能阻止IgE依赖的嗜碱粒细胞或肥大细胞活化、脱颗粒，抑制速发型过敏反应；

1.1.2抑制过敏原一IgE复合物与B细胞的结合能力，阻断IgE介导的抗原特异性T细胞的抗原递呈，抑制迟发反应；

1.1.3这些抗体与IgE竞争表达于B细胞嗜碱粒细胞、肥大细胞的免疫球蛋白低亲和力Fc受体(如FcγRⅡ)起封闭抗体作用。

1．2调节效应细胞应答、抑制前炎性细胞的募集和活化大量研究证明SIT过程中，能下调前炎性细胞、抑制黏膜前炎性细胞的募集和活化及介质的释放。当过敏原激发或自然暴露于变应原后，明显降低过敏反应的部位(靶器官)如皮肤、鼻、眼和支气管黏膜肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞的募集、活化，明显改善变态反应性炎症症状。研究显示，草花粉过敏原提取物SIT能降低鼻黏膜和全身的嗜酸粒细胞阳离子蛋白以及细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子4的表达。

1．3调节变应原特异性T细胞反应类型

1．3．1调节Thl／Th2型细胞分泌的平衡成功的SIT增强Thl反应和(或)减低Th2反应，可以诱导IL-IO的产生增加，有效抑制Th2型免疫反应，将过敏患者变应原特异性T细胞反应类型从Th2转化为Thl后者主要产生细胞因子7干扰素和白介素12(IL-12)，即诱导Th2类型向Thl类型转换的“免疫偏移”［６］，从而达到Thl／Th2型细胞分泌的平衡。大量研究显示低或高剂量变应原直接影响T细胞，低剂量诱导Th2反应，而高剂量变应原刺激ThlCD4+T细胞。此外，免疫治疗期间暴露于高剂量的过敏原可以通过调节这些细胞里的黏附分子和化学因子受体的表面表达，有选择地作用于效应细胞，促进Thl细胞分泌［７］。

1．3．2调节性T细胞(regulatoryTcells，Treg)的调控作用新近的研究显示SIT过程中诱导一种新的CD4+亚型的Th细胞，即Treg。目前，在各种研究中不断支持Treg在控制过敏性鼻炎和哮喘等过敏性疾病中的作用。Treg的所有调控机制是在过敏反应和Th2反应中被激活并通过以下作用方式控制过敏反应［８］。

1.3.2.1抑制／调节过敏原特异性T细胞反应；

1.3.2.2降低前炎细胞介质释放，抑制嗜酸粒细胞、肥大细胞的募集和活化，直接或间接地减少气道的黏液分泌和降低气道高反应性；

1.3.2.3抑制Th2反应，降低II。-5、IL-13细胞因子产生；

1.3.2.4抑制IgE的产生，促进IgG4和IgA产生增加；

1.3.2.5Treg通过细胞和细胞接触或通过降低树突状细胞(DC)的抗原递呈作用来直接调控Thl和Th2细胞；

1.3.2.6Treg诱导IL-10／转化生长因子13(TGF—p)的生成，而II。-10和TGF—p可以在免疫治疗过程中诱导Treg的抑制活性，并发挥其特异性抗过敏性炎症的作用［９］。

2标准化特异性免疫治疗的方法

皮下注射免疫治疗又分为常规皮下注射免疫治疗和快速皮下注射免疫治疗。

2.1由于常规皮下注射免疫治疗的疗程长，在剂量累加阶段，一般每次治疗注射1～2针，每周1次。共3～6个月；而在剂量维持阶段，每4～8周注射I针；一般总疗程在3年左右，病人难以耐受。而快速皮下注射免疫治疗疗程短，快速免疫治疗在剂量累加阶段，一般每1～3小时注射1针，甚至可每15～60分钟注射1针，共1～4d；而在剂量维持阶段，每4～8周注射I针。其疗效与常规皮下注射免疫治疗无差别［２1］，故目前常用快速皮下注射免疫治疗。

3特异性免疫治疗的疗效

目前药物治疗，尤其是糖皮质激索及抗组胺药物的应用，使过敏性鼻炎的治疗在药物控制上有了很大的发展，但是药物治疗的远期效果不明显。随着对特异性免疫治疗的进一步研究。特异性免疫治疗的疗效主要表现在其远期疗效和对症状的控制能力上。研究表明，特异性免疫治疗后病人的远期疗效可，还可以调节和控制疾病的进展，所以现在逐渐取代药物治疗。DurhamSR等［１０］采用安慰剂、随机双盲对照法对一组采用规范化药物治疗无效的花粉过敏的病人进行了特异性的免疫治疗，其临床疗效与免疫反应延续到治疗后几年，证实了特异性免疫治疗的远期疗效。这也是目前对特异性免疫治疗远期疗效研究最有说服力的研究。ZeldinY等21对133名过敏性鼻炎病人进行特异性免疫治疗后，其远期疗效明显。特异性免疫治疗的远期疗效不仅表现在临床症状的缓解上，还阻断过敏性鼻炎发展为哮喘。M611erC等［１１］在一项预防性的皮下特异性免疫治疗的研究中发现：接受了以标准化花粉提取物的免疫治疗后3年，哮喘的发病率明显低于对照组(P<0．05)，治疗组气道激发试验症状明显改善(P<O．05)。一般而言，免疫治疗的疗效等效或优于药物治疗。但是目前尚无直接将免疫治疗的疗效与药物治疗进行比较的研究。

4特异性免疫治疗中的注意事项

特异性免疫治疗的不良反应分为局部反应和全身反应。其发生率主要取决于病人对变应原的敏感性、注射方式、疫苗的剂量、病人的病情以及疫苗是否应用延迟吸收载体等［１２］。特异性免疫疗法是安全的。但潜在的不良反应是永远存在。尽管这些反应是罕见的，他们可危及生命。

4.1全身反应：免疫治疗可能导致全身反应是其最大的不良反应，可分为速发性全身反应(注射后30min内发生)和迟发性全身反应(注射后30min后发生)。表现为局部或全身荨麻疹、鼻炎、哮喘及过敏性体克等。严重全身反应的发生原因是出现I型变态反应性过敏反应。有回顾性研究发现，大多数过敏反应发生在过敏原注射后30min内［１３］。因此，目前的建议是注射后至少观察20～30min。病人如果有全身反应发生在超过30min后，注射者则需要观察更长的时间。另外，有些过敏反应可能会在没有任何预警迹象或症状下发生，所以在签属知情同意书时必须让病人知情。OhashiY等［１４］对386例常年性过敏性鼻炎病人进行研究，观察5年间接受22722次特异性免疫治疗后严重过敏反应的发生率和危险因素，结果全身过敏反应的发生率为6．22％。每次注射过敏反应的发生率为0．12％。一般认为，病情较重，过敏性鼻炎伴哮喘或特应性皮炎者是诱发过敏反应的高危因素。另外，在家中和不具备抢救条件的非正规医疗场所应该禁止进行免疫治疗。

4.2局部反应：治疗中出现注射部位皮肤痒、或有红斑、硬结，可能与局部过敏有关，一般1～3d能自行消失，可继续治疗。如皮肤反应较严重，需减量治疗，或局部涂含激素的软膏以利于皮肤反应消退；如出现皮肤过敏性坏死现象就应停止治疗。

4.3免疫治疗不良反应的处理：一般局部反应不需要做任何处理；当出现严重的全身反应时，应及时果断应用肾上腺素(1：1000)，肌内注射0．3～0．5mg，如果无效，可重复给药。若肌内注射无效，可静脉给予肾上腺素。为尽量减少免疫治疗不良反应的发生，应注意疫苗的加强管理，专业人员必须对过敏反应都有认识，能够及时处理过敏反应。注射液由专人准备，注射前反复核对病人基本信息和治疗过程，确保注射剂量正确；配备完善的抢救设施如氧气、抢救车等；注射后观察时间不少于30min，如果患者曾有过30min以后发生全身反应的，必须观察30min以上；出现肺功能降低(第一秒用力呼气容积低于预期值的70％)或哮喘症状加重的病人，每次注射前应评估症状的严重程度和肺功能情况；花粉传播季节应酌情降低免疫治疗剂量；对于曾经出现全身反应的病人，应减少注射剂量或停止治疗。

4.4特异性免疫治疗的依从性：依从性是指病人按医生的规定进行治疗，与医嘱成一致的行为，也称顺从性。特异性免疫治疗由于其治疗时间较长、起效较慢。所以有些病人的依从性比较差，这就必然影响特异性免疫治疗的效果。目前影响患者依从性原因有很多，有治疗的临床疗效、疗程、治疗中的不良反应、就医条件、工作或学习情况、经济状况、病人对健康的态度和信念及掌握的免疫治疗知识、心理状态、医患关系及医务人员的协作程度等方面。变应性鼻炎特异性免疫治疗病人的依从性不理想分析原因可能是病人对免疫治疗的疗效期望过早、过高。因工作忙或学业紧张而中断免疫治疗的，可能与工作及生活节奏快、竞争压力大等有关。针对影响病人依从性的一些因素，临床上必须采取一系列的措施来提高特异性免疫治疗病人的依从性。

4.4.1在治疗之前向病人说明脱敏治疗的意义和优点；

4.4.2建立良好的护患关系，加强病人与医护人员的沟通和协作；

4.4.3建立病人联系卡，电话随访了解病人的治疗情况并督其定期接受免疫治疗；

4.4.4开展过敏性鼻炎防治知识的教育，提高其对自身疾病的认识，正确理解治疗方案；

4.4.5与病人的家庭或单位联系帮助其改善就医条件和环境，促使病人家属积极配合，支持和监督病人完成免疫治疗的基础疗程。

5小结

目前有关于过敏性鼻炎的治疗取得了较大的进步，除了抗炎药物和支气管扩张剂外，免疫治疗是其治疗的一个重要方面，由于采用了高纯度、高免疫原性和低抗原性的标准化过敏原制剂，加上治疗方法的改进以及医患安全意识的增高，使特异性免疫治疗的疗效逐渐提高和更为安全，成为目前变应性鼻炎治疗中的重要措施。业已证明，在过敏性鼻炎和过敏性哮喘患者的SIT过程中，其有效性和安全性得到循证医学的有力支持。我国SIT刚起步，但已表现出上佳的临床效果。更好地理解SIT的机制、掌握好SIT的适应证、应用标准化疫苗规范化实施SIT，不断获得SIT在我国呼吸道过敏性疾病的循证依据，仍是我们所面临的挑战课题之一。

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