慢性肾脏病患者高血压及其防治

慢性肾脏病患者高血压及其防治

高血压作为传统的心血管病危险因素，在慢性肾脏病-心血管疾病轴的发展中起着重要作用。高血压可以是慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)的原发病因，也可以是CKD的并发症，贯穿于CKD发生发展的不同阶段。它是肾功能受损进展的重要因素，也是CKD患者心血管事件的发生率和病死率增加的独立危险因素。由于慢性肾脏病和高血压有如此紧密的联系，高血压的防治已成为慢性肾脏病一体化治疗模式中最主要的干预措施之一。

一、发病特点

互为因果：CKD与高血压二者关系极为密切。各种原因导致肾单位丧失均可引起持续高血压，其发生主要与容量扩张以及肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)系统激活有关。高血压导致的血流动力学紊乱会进一步加重肾脏损害，主要机制为促进肾小动脉硬化的发生和发展。在肾脏病饮食调整研究（MDRD）中证实，患者血压越高，其肾功能下降越快。MRFIT试验发现随着患者血压分级递增，肾损伤发生的危险程度也逐步增高。可见，高血压和肾脏病是互为因果的关系，任何一方面控制不好，都会引起恶性循环。

发病率高，知晓率低：CKD患者合并高血压非常普遍，调查显示慢性肾炎中高血压的发生率为60%～80%，在硬化性肾小球肾炎中高达90%，而终末期肾脏病（ESRD）患者合并高血压的发生率在95%以上。但医师对这种发病情况缺乏充分认识，2007宾夕法尼亚大学医学院对470位美国初级保健医生的调查表明，只有17%的医生早期诊断CKD诊断准确率＞90%，对慢性肾脏病3期-4期患者诊断准确率为21%-90%。

达标率低：CKD患者合并高血压多难以控制，降压治疗现状不容乐观。美国第3次国家健康与营养调查发现，仅27%的CKD患者将血压控制在140/90mmHg以下。我国肾实质性高血压调查协作组对15个省的调查报告显示，CKD合并高血压患者中血压控制在理想水平（130/80mmHg）者仅占11.8%。对我国5个省、自治区7家三甲医院CKD人群的调查结果也显示，尽管77.1%的CKD患者服用1种以上降压药，但收缩压控制在140mmHg以下者仅占54.2%。

并发症多：CKD患者是心血管疾病的高危人群，后者为终末期肾脏病死亡的首要病因。Foley等发现平均动脉压每升高10mmHg，左心室肥厚以及新生心脏疾病的发生率亦相应增加，提示高血压是患者发生心血管疾病的主要危险因素。透析病人患临床缺血性心脏病和充血性心力衰竭者显著高于普通人群。部分CKD患者的顽固性高血压可归因于肾动脉狭窄（RenalArteryStenosis,RAS），尤其老年人更容易出现。其机理在高血压或肾病基础上出现加重周围动脉粥样硬化，形成慢性缺血性肾脏疾病，后者又进一步促进高血压发展，形成恶性循环。

二、防治进展

CKD患者一旦出现高血压，即为心血管疾病高危人群，无论血压水平高低，应立即开始药物治疗。血压靶目标值应个体化，依据患者的心血管、神经系统状态、全身状况、年龄、其他临床因素确定｡理想血压靶目标值：白天血压<135/85mmHg，夜间血压<120/80mmHg。对于尿蛋白大于1g/天的患者来说，血压控制推荐在125/75mmHg以下。对于维持透析患者，根据NKF-K/DOQI的建议，透析前血压应<140/90mmHg，透析后血压为<130/80mmHg。

（一）非药物治疗

1．限制盐摄入量是最重要的非药物治疗手段。世界卫生组织提出成人盐摄入量<5g/天，中国高血压联盟根据我国的国情提出<6g/天。但也不要过度限盐，不提倡无盐饮食。

2．运动有氧运动作为非药物治疗对许多高血压的患者有效。临床对透析患者进行了固定踏车运动6个月观察，结果减少了36%抗高血压药物用量。

其它生活方式的改变包括戒烟、减少酒精、减肥、增加水果和蔬菜的摄入、减少饱和脂肪酸以及总脂肪的摄入等。

（二）药物干预治疗

1．降压药物治疗

CKD患者血压难以控制，常常需要多种降压药联合治疗。美国JNC7降压治疗方案中指出：多数高血压患者需2种或更多的抗高血压药物来达到目标血压；当血压超过目标值20/10mmHg时，初始治疗应考虑同时使用2种药物。2009欧洲心血管学会（ESC）/欧洲高血压学会（ESH）欧洲高血压指南也提出，起始采用联合降压治疗可以带来临床益处。临床可搭配使用不同的药物，也可使用剂量固定的复方制剂。其中ARB/CCB联合的合理性和有效性更是得到充分的循证医学证据支持，应作为首选降压药物之一。单片复方制剂可提供强化、优化、简化的治疗方案，有助于提高患者长期治疗的依从性。药物尽可能应用长效制剂，晚间服用较好，可降低夜间高血压、保持杓型曲线和克服晨峰。注意透析对降压药物的清除作用，选择透析可清除的药物时应在透析过程中或透析后追加剂量。

RAS阻断剂基于大量循证医学证据，K/DOQI中明确指出血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)应作为CKD患者首选降压药物，并同时指出ACEI/ARB联合应用效果更佳。糖尿病肾病或者尿白蛋白>300mg/d的患者强烈推荐应用ACEI或ARB类药物阻断RAS。此类药物还可逆转左室肥厚、改善充血性心衰，减低交感神经兴奋性、氧化应激，改善内皮功能。采用ACEI与超滤联合治疗可提高降压效果。对CKD5期患者的观察研究显示，应用ACEI类药物可减少死亡率。目前认为ACEI或ARB应使用中到大剂量，可从中等剂量开始，每4～8周增加一次。除非有不良反应，建议采用更高剂量。绝大多数ACEI制剂可经透析清除，清除率与其血浆蛋白结合率有关。ACEI可能引起高钾血症、增加对透析膜的过敏反应和加重贫血，临床使用中需注意观察。

最近推出的肾素抑制剂（Rasilez，阿利吉仑）是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，使血管紧张素原不能变成血管紧张素Ⅰ，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压的作用。临床研究结果显示，阿利吉仑在心衰、糖尿病肾病、左心室肥厚及老年患者中均表现出了很好的耐受性、降压效果及心肾保护作用。阿利吉仑的半衰期可以跟氨氯地平媲美，在时间治疗学上有优越性，其代谢途径是90%从胆汁粪便排泄，如患者肾功能损伤不是太严重，不需调节剂量。

钙离子拮抗剂（CCB）是应用最多的降压药物，降压疗效明显，容量抵抗性高血压者首选。2007ESC/ESH指南后CCB成为高血压治疗的最佳配伍用药。此类药物也可减轻左室肥厚、改善舒张功能、并具有延缓动脉硬化和改善糖耐量的作用，而且不影响血脂、甲状旁腺及维生素D的代谢。主要由肝脏排泄，不为血透所清除，故其应用剂量与非CKD患者相同。

ARB和CCB的复合制剂CCB作用于血管平滑肌和心肌，可迅速引发血管扩张，而ARB是通过受体起作用，被证实具有广泛的靶器官保护作用。两类药物各有所长，联合使用是大势所趋。ACCOMPLISH研究显示，ARB/CCB组心血管死亡或致残复合终点风险较RAS抑制剂/HCTZ组合降低20%。缬沙坦/氨氯地平复方制剂使单药治疗不能控制的患者收缩压进一步降低21mmHg，16周时，近90%患者达到血压<140/90mmHg的目标。因而针对难以控制的CKD患者高血压，ARB/CCB复方制剂将有助于尽快降压达标。

CCB和降脂药的复合制剂氨氯地平联用阿托伐他汀钙是首个同时含有两种治疗不同症状(高血压和高胆固醇)活性成分的复方制剂。根据ASCOT研究降脂分支(ASCOT-LLA)延长期的临床试验，接受CCB治疗的患者加用阿托伐他汀后，主要终点风险进一步降低53%，且主要终点的改善情况与基线时总胆固醇（TC）水平无关。因而提示合并多种危险因素的高血压患者，即使血脂水平不高，尽早开始他汀治疗也有心血管方面获益。所以，对于CKD患者，尤其合并脂质代谢异常者，使用CCB和降脂药将有更大的临床获益。

β受体阻滞剂可降低交感神经及血浆肾素活性，能对抗血管紧张素Ⅱ缩血管作用，比钙拮抗剂和血管紧张素酶拮抗剂能更有效地延缓左室肥大。近年来β受体阻滞剂组的一线地位受到挑战，应该避免β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂在高危人群（易发糖尿病者，代谢综合征）的应用。

兼有α、β阻滞效应的药物盐酸阿罗洛尔，β-受体阻滞作用和α-受体阻滞作用强度之比为8:1，可以在降低血压的同时抑制α受体的兴奋，避免了在降低血压的同时反射性交感神经紧张，使降压效果更理想。24h动态血压监测显示阿罗洛尔对昼夜血压均可下降，且降压幅度平稳有效。就降压疗效而言，优于利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂，可以长期用于慢性肾衰的高血压病人，尤其适用于合并心绞痛的患者。

利尿剂能有效降低容量负荷，在肾功能正常或轻到中度减退的患者中是常用的降压药物，特别是与ACEI类药物合用时显示出更强的降压作用，可做为起始治疗以及维持治疗方案。但是对于ESRD患者、尿毒症透析患者，噻嗪类利尿剂的应用是不适宜的。

如果合理使用降压药后血压仍持续居高不下，应考虑是否存在其它继发性高血压，如肾上腺和肾血管病变导致的恶性高血压，或存在巨大肾囊肿、醛固酮增多症，以及药物之间的拮抗等因素。

2．其它药物应用

精氨酸：有学者认为给予合成一氧化氮（NO）的前体精氨酸或是其类似物，减少非对称性二甲基精氨酸（ADMA）在慢性肾衰患者体内的蓄积，可能对降低血压有益｡有报道用口服左旋精氨酸增加NO生物利用度，可以恢复NO介导的血管扩张反应从而降低血压。部分血透患者连续口服精氨酸60天后血压降低，使收缩压与舒张压均得到有益的改善。

活性维生素D：有报道阿法D3能使甲状旁腺激素（PTH）、血小板内钙离子水平和平均动脉压下降，但研究样本较小；行甲状旁腺次全切或全切加自体移植术，可控制甲旁亢，使血压降低。研究发现，甲状旁腺切除9个月后，平均血压和血钙水平下降之间具有相关性｡

对于各种药物和方法均难以控制的顽固性高血压，可以考虑双肾切除。

（三）血液净化疗法

1．充分透析对于维持透析患者而言，血压的控制必须建立在充分透析之上。对于容量依赖性高血压，透析脱水至干体重可有效地控制血压于正常水平。干体重的设定需根据患者的营养状态、病情等定期调整（可借助生物电阻抗、血流超声或血容量监测等方法判断）。资料表明，80%患者经充分透析达到干体重后，血压降至正常或易于控制。此外，透析对内源性洋地黄样物质、内皮衍生因子等多种血管活性物质的清除也需经过数周甚至数月充分透析后，阻断上述物质的激活，才能将血压控制在理想水平。

2．透析处方调整延长透析时间：按照Tassin透析中心的3×8h∕周经验，延长透析时间可有效避免容量负荷过重，降低外周交感神经活性，减少超滤率，降低透析过程中高血压的发生和降压药物的应用。Luik将有高血压患者分三组：1组采用每次延长透析时间2小时加逐步减少干体重；2组只延长透析时间不减体重；三组不延长时间只逐步减干体重。结果表明：三组患者血压都有明显下降。证明延长透析时间是有益于控制血压的独立因素。

增加透析频度：短时(2h)每日透析。据Heidenheim报告，每日透析可明显使患者的生活质量提高，液体控制较好，血压问题减少。Buoncristiani报道，每天透析的患者血压都得到控制，69％患者可减少降压药物治疗，28％药物不变。Galland等对每日血液透析（DHD）与常规血液透析（SHD）进行比较，发现DHD组透析间期收缩压、舒张压、平均动脉压较SHD组明显下降，左室重量指数（LVMI）亦显著降低。

夜间透析：Pierratos等采用每周透析6～7个夜晚，每次作8～10h，使用小面积PS膜透析器。夜间透析集合了短时每日透析和长时间透析的共同优点，研究者观察到大多数患者开始夜间透析时都服降压药，转换为夜间透析后服药人数明显减少。

3．透析液成分调整①调整透析液钠浓度：Flanigan等对可调钠透析(155→135mmol/L)与普通透析(140mmol/L)进行比较，发现前者可减少降压药物的应用剂量，并使患者直立血压维持于较低水平。临床可应用阶梯式、渐低式、曲线式、脉冲式等多种程序钠浓度进行透析治疗。②降低透析液钙浓度：应用生理钙透析液（含钙浓度1.25~1.50mmol/L），有助于透析中血压的控制，并减少动脉钙化的发生机率。

4．透析方法调整近年来提倡的杂合式肾脏替代治疗，综合了连续性血液净化与常规血液透析的优点，采用持续、低效、延长时间的日间血液透析或血液透析滤过，可减少单位时间内超滤率，有效纠正容量负荷过重，同时应用高通量滤器，增加了部分中分子物质的清除，降低外周交感神经活性，从而利于高血压的控制，减少降压药物的应用。我们近期对一组经常规透析调整仍不能使血压得到有效控制的维持透析患者，采用费森尤斯公司的4008SARrtplus血液净化机，行延时的血液透析滤过治疗，可减少透析过程中的血压波动，改善容量负荷，配合药物治疗，透析间期血压稳定。

5．血液净化模式转换可应用血液滤过(HF)、血液透析滤过(HDF)、高通量透析、血液灌流联合血液透析、腹膜透析、连续性血液净化等方式，以便清除中、大分子毒素及与血压相关的内分泌激素，如肾素、加压素等。有报道，腹膜透析治疗较血液透析在早期对血压的控制较好。还有学者对顽固性高血压透析患者行血浆置换后血压控制良好的报道，但机制未明确。

总之，高血压在CKD患者普遍存在，尽管已经引起了充分的临床重视，并取得了一定的进步，但仍有不少病例无法取得理想效果，还有待于在防治机制方面进行深入的探讨和研究。