Sj?gren综合征研究进展

Sj?gren综合征研究进展

毛欣1李翔2罗仁南1

1成都中医药大学四川610075；2成都中医药大学附属医院眼科

【关键词】Sj?gren综合征；病因病理；治疗

【中图分类号】R276.5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-12-082-03

Sj?gren综合征(Sj?grensyndrome,SS)又称Gougere-Sj?gren综合征、分泌抑制综合征、干燥综合征、泪涎腺萎缩病变、干燥性角结膜炎，是一种影响全身的自身免疫性疾病，主要由淋巴细胞浸润相关腺体引起。主要症状为眼部烧灼感、异物感、干涩和畏光，并伴有系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重证肌无力等全身免疫疾病，患病率约为0.5%，女性多见(男：女约为1：9)[1-2]。目前，SS已成为最常见的三大自身免疫系统紊乱疾病之一[3]。Sj?gren综合征分为原发性和继发性，本文主要对原发性SS做一综述。

1病因病理

1.1中医学对Sj?gren综合征的认识

古代文献中无与SS相应的病名记载，其与中医学“白涩症”、“干涩昏花”相似，重症与“神水将枯”相似。如明·傅仁宇《审视瑶函》载：“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏朦，名曰白涩；气分伏隐，脾肺湿热。”“干涩昏花症，……此症谓目日觉干涩不爽利，而视昏花也。因劳瞻竭视；过虑多思；躭酒恣燥之人；不忌房事；致伤神水，目必有此症。如细细赤脉及不润泽等病生焉。”《证治准绳·七窍门》所载“神水将枯”：“视珠外神水干涩而不莹润……乃火郁蒸膏泽，故精液不清，而珠不莹润，汁将内竭。虽有淫泪盈珠，亦不润泽，视病气色，干涩如蜒蝣唾涎之光，凡见此症，必有危急。病来治之，缓失则神膏干涩，神膏干涩则瞳神危矣。”《目经大成》载“神气枯瘁”：“掀睑细看，外面养睛神水有若蜗牛之涎，延游于黑白之间，徒光无润。须臾风轮内外，气象渐变枯败如死人，故曰神气枯瘁。急合睑，令渠静坐半晌，再掀再看状如前，少间始复”，“有病攻伐过多，神水亦致枯瘁，且转运白睛随皱”等。

结合西医学对本病的认识，其病因病机主要有：肺阴不足，目失濡养；饮食不洁，或嗜烟酒，及偏好辛辣之品，致使脾胃蕴积湿热，清气不升，或脾失健运，气血生化不足；肝肾亏虚，阴血不足，目失濡养；此外，如不注意用眼卫生，或久冒风沙烟尘，亦可造成此患[4]。

1.2西医学对Sj?gren综合征的认识

目前SS的发病机制尚未阐明。一般认为，SS的发病是由于多种外部因素作用于有遗传免疫缺陷的个体所发生的一种炎症反应，它首先会侵袭腺体的内皮细胞、上皮细胞、间质、树突细胞[5]。通过对非肥胖免疫缺陷糖尿病小鼠SS动物模型的研究发现，淋巴细胞增多的小鼠腺体的内皮细胞和上皮细胞有所改变[6]，这种改变可能是由于金属蛋白酶的作用。研究还发现，直到淋巴细胞浸润腺体时小鼠才会出现干眼的症状，粘连蛋白的增量调节促使了淋巴细胞向腺体的浸润，而化学增活素的产生又促使这个过程不断循环反复[7-8]。这些改变和树突状细胞的异常致使淋巴细胞在组织中滞留，产生Ⅰ型干扰素激活淋巴细胞和金属蛋白酶。

一些外部环境（包括腺体的病毒感染或者一些间接地感染）促使树突细胞或者腺体细胞去激活人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA），这个非遗传的自身免疫系统的Toll受体和类Toll受体可以识别大量微生物和细胞凋亡产物的病原体分子形式[9]。

这些改变都会促使化学增活素的释放和黏连分子的增量调节，致使淋巴细胞向腺体浸润。淋巴细胞移向腺体和化学增活素产生应答，与特定的血管黏附分子黏连之后，淋巴细胞浸润到腺体内部与树突状细胞和内皮细胞相互作用，而后通过共刺激分子内部的HLA-DR-限制性抗原呈递作用产生激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞[10]。以唾液腺为例，通过对细胞因子产物方面的研究发现，Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素在不断产生免疫应答方面起了重要的作用[11-12]。

简要说，SS的病因病理主要包括以下方面：①初期损伤腺体，主要通过腺泡表面SS-A蛋白的表达导致细胞坏死或者编程性细胞死亡；②受损伤腺体细胞因子的产生使得腺管的化学增活素和细胞黏附分子都升高，这个过程加速了淋巴细胞和树突状细胞向腺体移动；③B淋巴细胞在T辅助淋巴细胞的影响下，通过免疫活性标志物（HLA-DR）抗原呈递细胞的作用使SS-A抗原产生抗体；④免疫复合物通过Toll受体和Fc-ｒ受体在腺体内和树突状细胞结合；⑤树突状细胞产生Ⅰ型干扰素使淋巴细胞浸润腺体。淋巴细胞和金属蛋白酶的激活、腺体细胞的编程性细胞死亡就不断循环反复，这个病理循环过程与先天性和获得性免疫均有关，常发生在遗传上易感的个体，例如人类白细胞抗原（HLA-DR3）阳性的个体。

BolstadAI等[13]研究发现，腺体受损和穿孔素蛋白，颗粒酶A，凋亡标记物Fas/Fas配体机制有关。然而，观察发现，大多数SS患者仅仅是腺体的部分受损，细胞因子、自身抗体、金属蛋白酶部分产生导致腺体受损。这些因素都会影响泪腺和唾液腺的水液运输通道[14-15]。

2治疗

2.1中医治疗

国内对SS整体辨证论治的报道较多，但局部治疗的临床报道较少。

刘氏等[16]提出治疗8法：①养胃生津法：治疗口干燥的主要方法，主方以沙参麦冬汤、增液汤加味；②滋肝明目法：为治疗眼干燥症的主法，主方以沙参麦冬汤加味；③补肾填精法：适用于各种燥证，方用六味地黄丸，左归丸加味；④益气养血法：为燥证兼气血虚的治法，方药可选地梅四物汤和黄连阿胶汤加减；⑤活血化瘀法：适用于各种燥证，方用自拟活血生津润燥汤。⑥清热凉血法：用于燥证兼有热象者，可用黄连解毒汤和沙参麦冬汤加减；⑦化痰软坚法：适用于燥证兼瘿瘤结块者，方用加味消瘰丸等合用滋阴剂；⑧通痹活络法：适用于燥证兼痹症者，方用沙参麦冬汤或杞菊地黄丸，同时应用雷公藤制剂。用药力避辛烈燥热以免耗伤阴液。

吕氏等[17]采用内、外合治法治疗原发性SS27例。外治法药选白花蛇舌草、谷精草、金银花、石斛、玄参，水煎后蒸汽熏蒸双眼及口腔，每次约15~30min,每日3~5次，30d为1个疗程；内治以健脾生津益气药为主，基本组成：太子参、白术、茯苓、山药、白扁豆、天花粉、甘草，水服，1剂/d，30d为1个疗程。眼干涩痛加野菊花、谷精草；低热加葛根；下肢紫癜加丹皮、赤芍、紫草；大便燥结加玄参、当归。治疗2个疗程后，显效15例，有效8例，无效4例，总有效率85.19%。

针灸治疗SS可选用足少阴肾经、足太阴脾经、足太阳膀胱经、手阳明大肠经、足阳明胃经和任脉、督脉等穴位。如合谷、曲池、颊车、外关、足三里、三阴交、太溪、承浆等。还可配合按摩相应穴位调节免疫功能，改善微循环。

2.2西医治疗

2.2.1局部治疗：

眼干的治疗：①药物性泪液补充剂(人工泪液)：目前常用的人工泪液含有聚乙烯醇（或甲基纤维素）、1%的右旋糖酐（或1%羧甲基纤维素）等[18]。②生理性泪液补充剂：主要有自体血清和唾液，它们含有一些泪液的必要成份，具有泪液的生理学效果。③手术：贾氏等[19]报道颌下腺游离移植治疗重证干眼，患者左眼术后2年，右眼术后1年分泌功能基本正常。泪液的保存也是治疗干眼的一种方法，主要可以采用泪小点栓塞，眼睑缝合术，佩戴湿房镜等，主要目的是延缓泪液排除，减缓泪液过度蒸发，以减轻患者症状。

口干的治疗：①匹鲁卡品控释剂：Lockhart等[20]对匹鲁卡品的研究表明，每次给药后1h腮腺唾液流量及全唾液流量都有明显的增加，且药效可维持10h。②唾液黏蛋白：有防止口腔干燥、润滑口腔以及抵抗潜在病原感染的保护作用。

抗炎治疗：①皮质类固醇激素：皮质类固醇激素有多种生物活性，可以抑制炎症因子和趋化因子产生，减少基质金属蛋白酶的合成，减少细胞黏附分子表达和刺激淋巴细胞凋亡，还可使干扰素r（IFN-r），肿瘤坏死因子a（TNF-a）减少，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）活性降低,随之结膜细胞HLA-DR表达下调。Marsh等[21]在临床研究中,予SS患者局部应用1%可溶性不含防腐剂的甲基强的松龙滴眼液,每天3~4次,连续2周后,所有患者的干眼症状均得到中等程度或完全缓解。此治疗对经大量补充人工泪液治疗无效的严重干眼患者也有效。②环孢素A（CsA）：可阻止T细胞活化和产生炎症因子所必须的细胞质转录因子的活化和核的易位。许多临床试验表明，经CsA治疗后，眼表面免疫活性标志物（HLA-DR）、凋亡标记物（Fas）和结膜上皮细胞炎症因子，如白细胞介素6随之减少。Gao等[22]研究发现在干眼动物模型狗局部应用CsA可抑制泪腺腺泡细胞和结膜杯状细胞的凋亡，而达到治疗干眼的效果。

2.2.2全身治疗

①性激素治疗：研究表明[23]雄激素水平降低是导致SS患者泪腺功能降低的主要原因，某些患者局部应用雄激素以改善泪腺和睑板腺分泌功能，获得良好的疗效。②生物反应调节剂：目前研究较多的主要有抗CD4+单抗、抗细胞因子单抗及抗独特型单抗几种。有报道抗CD4+单抗用于治疗自身免疫疾病的鼠模型有一定效果，但目前应用抗CD4+单抗治疗SS的临床效果鲜有报道。另外，SS的病损组织中存在着促进炎症发生的细胞因子，Moutsopoulos[24]认为促进炎症发生的细胞因子或调控抑制炎症发生的细胞因子（如转化生长因子TGF-b或白细胞介素10）的单抗对于SS的治疗可能有较大使用价值。

2.2.3其他疗法

①基因治疗：目前基因治疗尚处于基础研究阶段，但随着这一领域的深入研究，必将为SS的治疗提供新的思路。②清除技术：有报道指出，血浆清除术作为综合疗法的一部分，有助于SS患者体内平衡和自身稳态的建立，但该技术的有效性尚需进一步系统研究加以证实[25]。③造血干细胞移植：目前国内外报道较少，并且治疗效果不稳定，其远期效果尚待进一步观察。

综上所述，Sj?gren综合征是一种累及多器官系统的免疫系统综合征。原发性SS患者预后较好，若无其他系统受累，生存时间接近普通人群；合并其他系统受累者，经治疗后大多病情可缓解，但易复发。西医传统治疗常采用泪液替代和尽量维持泪液在眼内存留时间的方法。随着对SS发病机制的深入理解，使我们认识到在SS的治疗中，单一的治疗手段可能无法解决全部问题，针对发病过程的多因素的综合治疗措施将在未来SS的治疗中发挥重要作用。中医药治疗SS取得了显著疗效，充分表明了中医药防治本病的可能性和优越性。中医认为局部用药直达病所，SS患者配合外治法可提高疗效，但这一方面的报道较少，因此，SS的中医局部治疗方法的研究有待于在中医基础理论和临床经验的指导下进一步深入。因目前尚无统一的SS诊断标准，也对SS的诊断和治疗造成了一定的困难。研究表明[26]原发性SS患者心理学症状表现较为突出，焦虑和抑郁情绪增多，常常有精神症状和较差的社会适应状态。解决这些非医疗性问题，不仅要使患者能从疾病中得到最大限度的恢复，而且要从心理上得到最好恢复，这还需我们进一步努力。因此，SS患者在药物治疗的同时，尚需慎起居顺自然，调情志养精神，节动静适劳逸，调饮食等养生措施，综合调理，全面兼顾，方能取得满意效果。随着中、西医临床及实验室的进一步研究和遗传免疫学、细胞生物学及分子生物学的深入，SS的病因病理及治疗将被进一步阐明。

参考文献：

[1]BOWMANSJ，IBRAHIMGH，HOLMESG，etal.EstimatingtheprevalenceamongCaucasianwomenofprimarySj?ren’ssyndromeintwogeneralpracticesinBirmingham,UK[J].ScandJRheumatol，2004，33：39-43.

[2]FOXRI，TORNWALLJ，MICHELSONP.CurrentissueinthediagnosisandtreatmentofSj?ren’ssyndrome[J].CurrOpinRheumatol，1999，11：364-371.

[3]PILLEMERSR，MATTESONEL，JACOBSSONLT，etal.etal.Incidenceofphysician-diagnosedprimarySj?rensyndromeinresidentsofOlmstedCounty,Minnesota[J].MayoClinProc2001，76：593-599.

[4]王明芳，谢学军.中医眼科学［M］.北京：中国中医药出版社，2004：463.

[5]TAPINOSNI，POLIHRONISM，TZIOUFASAG，etal.Sj?ren’ssyndrome：autoimmuneepithelitis[J].AdvExpMedBiol，1999，455：127-134.

[6]ROBINSONCP，YAMAMOTOH，PECKAB，etal.GeneticallyprogrammeddevelopmentofsalivaryglandabnormalitiesintheNOD(nonobesediabetic)-SCIDmouseintheabsenceofdetectablelymphocyticinfiltration:apotentialtriggerforsialoadenitisofNODmice[J].ClinImmunolImmunopathol，1996，79：50-59.

[7]SALOMONSSONS，LARSSONP，TENGNERP，etal.ExpressionoftheBcell-attractingchemokineCXCL13inthetargetorganandautoantibodyproductioninectopiclymphoidtissueinthechronicinflammatorydiseaseSj?ren’ssyndrome[J].ScandJImmunol，2002，55：336-342.

[8]XANTHOUG，POLIHRONISM，TZIOUFASAG，etal.“Lymphoid”chemokinemessengerRNAexpressionbyepithelialcellsinthechronicinflammatorylesionofthesalivaryglandsofSj?ren’ssyndromepatients：possibleparticipationinlymphoidstructureformation[J].ArthritisRheum，2001，44：408-418.

[9]TAKEDAK，KAISHOT，AKIRAS.Toll-likereceptors[J].AnnuRevImmunol，2003，21：335-376.

[10]SAWALHAAH，POTTSR，SCHMIDWR，etal.ThegeneticsofprimarySj?ren’ssyndrome[J].CurrRheumatolRep，2003，5：324-332.

[11]JONSSONR，GORDONTP，KONTTINENYT.RecentadvancesinunderstandingmolecularmechanismsinthepathogenesisandantibodyprofileofSj?ren’ssyndrome[J].CurrRheumatolRep，2003，5：311-316.

[12]OGAWAN，PINGL，ZHENJUNL，etal.Involvementoftheinterferon-gamma-inducedTcell-attractingchemokines,interferongamma-inducible10-kdprotein(CXCL10)andmonokineinducedbyinterferon-gamma(CXCL9),inthesalivaryglandlesionsofpatientswithSj?ren’ssyndrome.ArthritisRheum，2002，46：2730-2741.

[13]BOLSTADAI，EIKENHG，ROSENLUNDB，etal.IncreasedsalivaryglandtissueexpressionofFas,Fasligand,cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，andprogrammedcelldeath1inprimarySj?ren’ssyndrome[J].ArthritisRheum，2003,48：174-185.

[14]TSUBOTAK，HIRAIS，KINGLS，etal.Defectivecellulartraffickingoflacrimalglandaquaporin-5inSj?ren’ssyndrome[J].Lancet2001，357：688-689.

[15]STEINFELDS，COGANE，KINGLS，etal.Abnormaldistributionofaquaporin-5waterchannelproteininsalivaryglandsfromSj?ren’ssyndromepatients[J].LabInvest2001，81：143-148.

[16]刘丽莉,高贵平.干燥综合征中医治疗八法[J].光明中医，2006，21(3)：21-22.

[17]吕慧青，姜洪玉，陈友栋.健脾益气生津治疗原发性干燥综合征27例[J].山东中医药大学学报，2001，25(4)：288.

[18]赵岩,张奉春.原发性干燥综合征的治疗[J].中华全科医师杂志，2006，5(4)：203.

[19]贾广学，王玉新，卢力，等.颌下腺游离移植治疗重证干眼一例[J].中华显微外科杂志，1997，20（1）：72.

[20]LOCKHARTPB，FOXPC，GENTRYAC，etal.Pilotstudyofcontrolledreleasedpilocarpineinnormalsubjects[J].OralSurgOralMedOralPathol，1996，82(5)：517-524.

[21]MARSHP，PFLUGFELDERSC.Topicalnon-preservedmethylpredmisolonetherapyofkeratoconjunctivitissiccainSj?gren’ssyndrome[J].Ophthalmology，1999，106(4)：811.

[22]GAOJ，SCHWALBTA，ADDEOJV，etal.Theroleofapoptosisinthepathogenesisofcaninekeratoconjunctivitissicca：theeffectoftopicalcyclosporineAtherapy[J].Cornea，1998，17(6)：654.

[23]刘祖国，钟铮，梁凌毅.干眼的诊治[J].食品与药品，2005，7(5A)：4.

[24]MOUTSOPOULOSHM.Sjogren’ssyndrometherapy：futuredirections.JRheumatol，1997，24：33-34.

[25]GUBINMA，SHCHERBACHENKOOI，lobodovBV.Theuseofplasmapheresisintreatingsj?gren’sdisease[J].StomatologiaMosk，1996，75(3)：24-26.

[26]曾艳彩，陈飞，胡燕华.干眼症患者生存质量研究进展[J].中国全科医学，2004，7(20)：1533-1535.

作者简介：毛欣，女，在读硕士生