毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征

彭杰

彭杰（云南省墨江县人民医院内1科654800）

毛细血管渗漏综合征(capillary1eaksyndromeCLS)是指由于毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，而引起大量血浆蛋白渗透到组织间隙，从而出现低蛋白血症、低血容量休克、急性肾缺血等临床表现的一组综合征。随着科技的进步，医疗监测手段的更新，CLS从最开始的知之甚少，到随后的逐步认识，再到现在的病情可以逆转，CLS在发病机制、临床诊断以及治疗上有了长足进步，现就CLS的病因、发病机制及治疗进行综述。

1病因

临床上导致该综合征的常见病因有严重烧伤、感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏、严重创伤、急性胰腺炎、多发性骨髓瘤等肿瘤、体外循环、中毒、某些药物如IL-2、多克隆抗体等100多种。病理生理学基础是毛细血管渗漏，血浆蛋白及胶体液漏到血管外间隙，组织水肿。引起CLS的具体病因尚不明确，临床上最常见的为脓毒症[。严重创伤、烧伤虽然为局部病变，但可诱发全身炎性介质的大量释放而产生全身炎性反应综合征(SIRS)，进而出现CLS。

2发病机制

生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变，水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙，而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。但在上述病理情况下，通过多条途径引起毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离、出现裂隙，血管通透性增高，进而引发毛细血管漏，机制可能有：

2.1细胞因子介导学说

Oberholzer等认为肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL—l、IL一8等促炎性反应因子加速了毛细血管渗漏综合征的发生。肿瘤坏死因子（TNF）可以通过诱导次级炎性介质的释放，引起“炎症级联效应”，介导机体高代谢状态，激活内皮细胞、各脏器实质细胞凋亡通路等一系列复杂的病理生理学作用，使各系统脏器由细胞损伤破坏进而发展为脏器功能衰竭。

2.2补体介导学说

Lofdahl[9]等研究发现补体激活可能参与了毛细血管通透性增高的作用机制。通过对补体系统的研究发现C1亚单位比例异常，C4水平降低，C1r、C1S增加提示补体经典途径激活，补体激活可能参与了大分子物质通透性增高。Zhangshihan等研究发现，补体C4缺乏患儿在体外循环术后更易并发毛细血管渗漏，并观察到C4缺乏患儿在体外循环术后细胞因子较C4正常组患儿高，因补体C4激活可促进炎症因子的激活和毛细血管漏。也证实富含补体C4A的血浆能够有效减少体外循环术后毛细血管渗漏综合征的发生。

2.3血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VECF)又称血管渗透因子，是目前所知最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子，是内皮细胞的特异性有丝分裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子，由内皮细胞、粒细胞、巨核细胞等合成释放。FerraraN等指出VEGF增加血管，尤其是微血管的渗透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。VEGF在已知的微血管通透性诱导物中作用最强，浓度在1nmol／L以下可发挥比同浓度组胺强5万倍的作用。VailderFlier等认为，微血管渗透性增加是脓毒症发生发展的关键因素，而VEGF是控制血管通透性的关键分子，是导致危重患者炎症相关毛细血管渗透性的潜在因素。VEGF在脓毒症时引起毛细血管通透性增加的机制可能是：脓毒症和脓毒性休克时常合并循环功能障碍，导致组织、器官缺血缺氧，缺氧可上调VEGF的表达，使微血管通透性增加，促进毛细血管新生，有利于组织器官恢复血供，改善缺氧状态，在一定程度上可减轻缺血再灌注损伤。此外，VEGF还可通过激活微血管内皮细胞上受体依赖的钙通道引，增加内皮细胞胞质钙离子的浓度，引起细胞浆内暂时性钙离子聚集导致血管通透性升高。D.Abrahanov.E[16]等研究发现血管内皮生长因子是与体外循环术后发生严重毛细血管渗漏综合征相关的独立因素，血管内皮生长因子参与提高了血管渗透性，诱导炎性反应，引起体液外渗，进一步加重可导致毛细血管渗漏综合征。

2.4内皮细胞凋亡

Assaly等报告内皮细胞凋亡作为毛细血管通透性增加的一种可能机制。体外实验显示，从SCLS发作期患者血清中提出的补体成分可以介导氧化损伤内皮细胞。Bax／Bcl-2比例增加，电镜下无内皮细胞间隙增宽，却显示内皮细胞膜表面有核囊泡或微囊体形成，而这些特点正是细胞凋亡的特征。

2.5内皮细胞损伤

感染、创伤等各种因素致全身炎性反应致使炎性介质释放，导致毛细血管内皮损伤，使正常充盈压和静水压平衡发生改变，大量蛋白质和体液从血管内迅速渗漏到组织间隙中，产生CLS。RailanD等[18]指出穿孔素及Fas配体、血管生成素一2(angiopoietin一2)、一氧化氮等也可能导致CLS发生。

3按临床表现及分期

参考Lucas等[19]对严重失血性休克的分期及Tahirkheli等对系统性毛细血管渗漏综合征(systematiccapillaryleaksyndrome，SCLS)的分期，可将CLS分为两期。第1期为强制性血管外液体扣押期，又称渗漏期，此期的主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加，大量血管内液体进入组织间，有效循环血量降低，组织灌注不足。临床上表现为进行性全身水肿、体质量增加、液体潴留、胸水、腹水、肺水肿、低蛋白血症、低血压、少尿等，此期如治疗不当或治疗不及时，可因组织灌注不足而发生多器官功能障碍综合征甚至多器官功能衰竭。第2期为血管再充盈期，又称恢复期，此期毛细血管通透性逐渐恢复正常，大分子物质逐渐回吸收，组织问液回流人血管内，血容量增加。临床上表现为全身水肿逐渐消退、体重减轻、血压及中心静脉压回升、不使用利尿剂的情况下尿量自行增加等，此期若治疗不当，很容易发生急性左心衰和急性肺水肿。

4诊断及评估

诊断CLS的金标准为为输入白蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察胶体渗透浓度的改变。此方法虽安全无创，但价格昂贵不能在临床推广应用。目前诊断CLS主要根据存在的诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起SIRS或脓毒症的因素，出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS。随着医学进步用于诊断及评估毛细血管渗漏的技术不断涌现，先后出现以下方法，比如Margarsorh和Soin提出使用碘标记的白蛋白测定经毛细血管漏率表示毛细血管渗出的程度的白蛋白标记法，Christ等改良后的阻抗体积描记法，Sakai等提出了靛青绿葡萄糖同步测定法以及GoslingP提出的尿微量白蛋白法。上述所有方法都需要精密仪器和昂贵设备都不易临床推广使用。

4.1鉴别诊断

CLS应与系统性毛细血管渗漏综合征(systematiccapillaryleaksyndrome，SCLS)即特发性毛细血管渗漏相鉴别。特发性毛细血管渗漏（SCLS）可无诱因，反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、非蛋白尿性低蛋白血症、全身水肿，多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征。严重时也可出现心、肺、肾等重要器官功能衰竭，少数病例持续有异型球蛋白血症的存在，最终可进展为多发性骨髓瘤，具有较高的病死率。SCLS也是因毛细血管通透性增高所致，但具体发病机制不清楚。而CLS的发生有明确的诱因，如严重感染、创伤等。随着原发疾病的好转，乃至治愈后CLS不再发作。

5治疗

5.1积极治疗原发病

治疗CLS最有效的方法是祛除引起CLS的诱因，积极治疗原发病，减少炎症介质的产生，防止毛细血管渗漏。危重患者中脓毒症和SIRS是引起毛细血管渗漏的最常见原因，因此需针对引起脓毒症和SIRS的病因进行有效治疗。如进行早期集束化治疗，对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等。

5.2液体治疗

目前临床上常用补充血容量的制剂有：(1)晶体溶液：5％葡萄糖注射液、林格液及其他电解质溶液。(2)天然胶体：全血、红细胞悬液、新鲜或冻干血浆、白蛋白。(3)人工胶体：明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。晶体溶液、白蛋白、右旋糖酐一40因分子量偏小，易漏出毛细血管外，故CLS早期积极液体复苏时宜首选人工胶体补充血容量之比如羟乙基淀粉。在进行液体复苏时应注意分期治疗CLS的渗漏期和恢复期，因这两者的病理生理过程和临床表现均存在差异，在恢复期也即后期一般需要限制补液同时因渗漏改善外渗液体回流如血管内应用加强利尿药物的使用。

5.3改善毛细血管通透性

肾上腺糖皮质激素具有广泛的抑制炎症反应、降低毛细血管通透性的作用。在CLS渗漏期应用肾上腺皮质激素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作用。目前，多数学者认为小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果，同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑制。乌司他丁（UTI）是一种高效广谱的水解酶抑制剂，研究表明UTI可改善毛细血管的通透性，可用于CLS的临床治疗Aosasa等研究揭示UTI通过抑制单核细胞内蛋白激酶C(PKC)及核因子κ-B(NF-κB)信号转导通路来直接抑制TNF-α的翻译和分泌；UTI还是弹性蛋白酶的抑制物，减少弹性蛋白酶对上皮弹性蛋白及毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解，从而减轻毛细血管通透性。

5.4堵漏药物的使用

羟乙基淀粉（HES）是一类带有羟乙基集团的支链淀粉HES分子质量为100-200KD中分子，HES可减少血管通透性，抑制内皮细胞对血浆白蛋白的胞饮作用，保持血浆容积，使组织内渗透压不致升高，血管源性水肿程度减轻，在CLS时也不能渗漏到组织间隙并可改善CLS，这决定了其“堵漏”作用更强，具有独特的堵塞和防止毛细血管渗漏作用另外，羟乙基淀粉在组织氧供器官灌注内皮细胞活性炎性反应及毛细血管渗漏等方面都具有正性作用。AmyM以氨茶碱联合特布它林治疗特发性毛细血管渗漏综合3例临床症状改善满意。SpinaD认为氨茶碱通过抑制磷酸二酯酶增加血管内皮细胞cAMP水平，减少毛细血管通透性而改善临床症状。但能否用于治疗严重感染所致的毛细血管漏有待于进一步探讨。

综上所述，CLS具有特殊的病理生理特点和临床表现，在疾病过程中，只有进行正确的诊断、准确的分期、细致的监测以及恰当地选择液体治疗的时机和种类才能最大程度地提高治疗效果和改善预后。