高血压性脑出血并发神经源性肺水肿的临床研究

高血压性脑出血并发神经源性肺水肿的临床研究

宿跃田黄哲浩*刘军王海亮

宿跃田黄哲浩*刘军王海亮(吉林大学第二医院神经外科130000)

*注明：黄哲浩现为吉林大学中日联谊医院神经外科医生。

【摘要】目的：探讨高血压性脑出血并发神经源性肺水肿(NPE)的相关因素及预后。方法：收集并归纳324例高血压性脑出血病例，分析并发神经源性肺水肿的相关预测因素及预后。结果：GCS评分，中线移位，瞳孔不等，出血部位，破入脑室与发生NPE密切相关；NPE预后不佳。结论：NPE进展迅速，治疗困难，病死率高，应积极预防并早期诊治。

【关键词】高血压性脑出血；神经源性肺水肿；临床研究

【中图分类号】R544.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2010）10-0074-04

神经源性肺水肿（neurogenicpulmonaryedema，NPE）是指在无心肺原发性疾病和损伤的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的肺水肿[1-2]。NPE是高血压性脑出血最常见的肺部并发症之一，此病起病急，进展迅速，治疗困难，预后不良，病死率高达90.0%[3]。本文归纳总结2007年9月至2009年12月在吉林大学第二医院接受治疗的324例高血压性脑出血患者的临床资料，探讨高血压性脑出血并发肺水肿的相关预测因素及NPE患者的预后。

1临床资料与方法

1.1研究对象：收集并归纳在2007年9月至2009年12月之间就诊与吉林大学第二医院神经外科的324例（男：183，女：141例）高血压性脑出血病例，其中并发神经源性肺水肿的病例为45例（男26，女19）。

纳入标准：

（1）既往有高血压病史；

（2）所有脑出血病例的诊断均符合中华医学会全国第四届脑血管病学术会议修订的高血压性脑出血的诊断标准，并经脑部CT证实[4]为颅内出血；

（3）就诊前24小时内发病，且收入院前未在其他医院接受治疗。

排除标准

（1）既往有原发性心肺疾病、慢性肝肾疾病史的病例。

（2）发病前有过量、过速输液病史的病例。

（3）入院后治疗过程中预防性用药的病例。

1.2高血压性脑出血并发神经源性肺水肿的诊断标准：

（1）根据症状、体征及辅助检查，已明确诊断中枢神经系统病变。

（2）无原发性心、肺、肾功能不全病史；无快速、过量输血、输液等心源性肺水肿的诱因。

（3）症状及体征：神经源性肺水肿得临床表现缺乏特异性。临床症状表现为急性肺水肿，可表现为中枢神经系统损伤后迅速出的呼吸急促，心动过速，咳大量白色或粉红色泡沫痰，肺底部爆裂音，肺功能衰竭等。也可表现为单一的临床症状[5]。

（4）胸部X光检查早期可无异常改变，或仅出现轻度纹理增强，晚期可表现为两肺云雾状阴影[6]。血气分析示供氧状态下呼吸频率>30次／min，PaO2<60mmHg（8kPa），PaCO2>45mmHg（6kPa）[7]。

1.3研究方法:纳入标准的病例根据有无并发神经源性肺水肿分为肺水肿组与无肺水肿组（对照组）。并根据以下可能与神经源性肺水肿相关的因素进行单因素分析：（1）性别；（2）年龄;（3）发病后有无呕吐；（3）GCS评分;（4）双侧瞳孔不等；（5）中线结构有无移位；（6）颅内出血部位；（7）有无破入脑室系统。

记录出现神经源性肺水肿的时间，统计肺水肿患者死亡的时间；统计肺两组病例的死亡率；对比分析高血压性脑出血的其他并发症与神经源性肺水肿的关系：明确两组的患者同时出现其他并发症的统计学意义。

1.4统计学方法:所有频数资料采用卡方检验，应用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。

P<0.05为显著性标准。

2结果

2.1高血压性脑出血并发肺水肿的预测因素:单因素分析结果表明，高血压性脑出血患者并发肺水肿相关的因素包括GCS评分（P<005），中线移位（P<0.05），瞳孔不等（P<0.05），出血部位（丘脑出血时P<0.05），破入脑室（P<0.05）。但性别、年龄及发病后是否有呕吐与并发肺水肿未能显示出有相关性（P>0.05）。见表1-8。

表1性别与脑出血并发肺水肿的关系

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2.2高血压性脑出血并发神经源性肺水肿的预后分析

（1）高血压性脑出血并发肺水肿发生的时间：本研究中，肺水肿多发生在脑出血后3天以内，共38例（占84.44%），3天以后肺水肿发生率明显降低，仅占15.56%。而最多的集中在发病后1天内，共29例，占6444%。并且脑出血后第1天出现肺水肿者死亡人数也最多，共20例，占68.97%，出现肺水肿时间越晚则死亡率也逐渐降低。

（2）并发肺水肿与无肺水肿组（对照组）的死亡率比较：如表2.9所示，45例并发肺水肿的脑出血患者死亡29例（占64.44%），未合肺水肿的279例脑出血患者死亡34例（占12.19%），且二者间死亡率有显著性差异（P<0.05）。表明并发肺水肿组患者死亡率明显高于未并发肺水肿组（对照组），预后不佳。

表9脑出血有无并发肺水肿的死亡率比较

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（3）高血压性肺水肿的其他并发症与肺水肿的关系：表10提示，肺水肿组并发其他并发症（消化道出血、肺部感染）的几率明显高于未并发肺水肿组（对照组），且差别具有统计学意义。因此可以看出，并发肺水肿患者病情复杂、危重，预后差。

表10其他并发症与神经源性肺水肿的关系

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3讨论

神经源性肺水肿(Ｎeurogenicpulmonaryedema，NPE)也称中枢性肺水肿，是指中枢神经系统损伤后，突发性颅内压增高而引起的急性肺水肿。神经源性肺水肿发展迅速，治疗困难,死亡率高。其特点是明显的肺血管阻塞与血管周围水肿，富于蛋白的外渗液积累至肺泡内，并伴发肺泡内大出血。

不同于其他原因引起的肺水肿，NPE是由于高血压性脑出血直接损伤了中枢神经，导致神经体液分泌紊乱，血压动力学改变而引起的。大部分NPE不伴有预先存在的、可能引起其他肺水肿的心血管或肺部的病理生理学改变。同时，神经源性肺水肿起病急骤，无明显炎症参与的征象[8]。相反，由炎症反应引起的肺水肿的过程需要较长时间，复杂的炎症反应将引起血管壁的损害及血管内渗出，进而导致肺泡内出血[9]。

高血压性脑出血并发NPE的发病机制尚不完全清楚，主要有以下几个观点：（1）Theodore[10]等提出的冲击损伤理论认为，颅脑损伤后急剧增加的颅内压使交感神经系统过度兴奋,引起儿茶酚胺特别是a-肾上腺素的大量分泌，导致全身血管的快速而强烈的收缩，进而损伤内皮细胞。同时因血液动力学改变引起肺静体压升高，损坏肺泡壁，造成富于蛋白质的血浆侵润至肺间质及肺泡内，形成肺水肿。（2）渗透缺陷理论[11]指出，神经源性肺水肿的发生与由交感神经系统兴奋相关。交感神经系统的过度兴奋可引起周边交感神经末梢分泌大量儿茶酚胺，导致外周血管收缩、全身血管阻力增加，进而系统血压升高、中心血容量增多，并伴随左心室顺应性的下降[4]。由于肺静脉的收缩，肺血容量增多，肺毛细血管静体压升高，使富含蛋白质的渗出液到达肺间质和肺泡内，而导致典型的神经源性肺水肿。（3）另外最新研究提示，很多生物活性介质在肺水肿的发生过程中起重要作用，如内皮素（ET）[12]、氧自由基（OFR）[13]、组胺[14]等，其主要通过交感神经兴奋和内皮损伤[15-16]而引起。

神经源性肺水肿的症状是非特异性的。可表现为突发的呼吸困难，胸痛，咳痰增多，恶心，呕吐等。在临床检查中发现过度呼吸，心动过速，双肺部的爆裂音，呼吸窘迫或衰竭，咳粉红色泡沫痰，咳血，低氧血症，全身血压增高，心率下降，意识障碍等均考虑与神经源性肺水肿的发生相关[5]。最重要的检查方法是胸部X光检查，两侧肺部弥漫性浸润影是最显而易见的。主要治疗方法是呼气末正压压力通气及对病人一般健康状况的支持疗法，其他治疗方法及疗效仍有待于研究探讨[5]。

NPE的患者不仅极易并发肺内感染,且因肺部通气及换气功能障碍,可导致严重低氧血症及高碳酸血症，影响脑供血及供氧，加重中枢神经系统的损伤。故高血压性脑出血并发NEP可严重影响病情的演变和预后。因而寻求脑出血并NPE的早期预测因素，积极预防NPE，对临床工作具有重要意义。

3.1高血压性脑出血并发肺水肿早期预测因素分析

3.1.1GCS评分与并发神经源性肺水肿的关系：GCS评分是目前国际公认的判断颅脑损伤严重程度的标准。GCS评分不仅提示颅脑损伤严重程度，而且能进一步评价中枢神经系统的损伤程度。神经源性肺水肿已证实与中枢神经系统受伤相关，包括脑外伤，脑出血，脊髓损伤，蛛网膜下腔出血，严重的癫痫大发作等[17-20]。

对于神经源性肺水肿与中枢神经系统损伤之间的关系，目前有两种假设。第一个假设是指神经元的损害可直接或间接地影响肺血管床的活动，其可能机制是短暂的神经紊乱，或一些机械损伤、电生理学异常引起了中枢神经系统血管运动中心的功能障碍，因而导致了肺部植物神经功能的不稳定[1,5]。第二种假设是过度刺激血管运动中心，Leal等发现严重中枢神经系统损伤后常伴发自主神经系统功能的明显改变，并使肺血管床血流动力学改变，进而引起神经源性肺水肿[21-22]。

本研究结果发现GCS评分与神经源性肺水肿的发生有密切相关性（P<0.05）。GCS评分越低，尤其是GCS≤8时，并发神经源性肺水肿的危险性明显增高。提示中枢神经系统损伤越重，发生神经源性肺水肿的机率越高。因此GCS评分可作为高血压性脑出血合并肺水肿的预测指标之一。

3.1.2瞳孔不等、中线移位与并发神经源性肺水肿的关系：本研究结果提示瞳孔不等、中线移位的高血压性脑出血患者并发肺水肿的发生率明显高于未并发肺水肿组（对照组），并且两组间有统计学意义（P<005）。

瞳孔不等与中线移位是颅内压增高的临床表现和影像学特征。颅内压的增高会引起脑组织、血管及颅神经等重要结构受压，并导致脑干等重要组织损伤或缺血，甚至形成脑疝。而高血压性颅内出血是导致颅内压迅速增高的主要原因。在有限、固定的骨性头颅结构中，这种出血性颅内压升高的趋势是短时间内难以改变的。Walder等[23]发现，注入鞘内相应的液体量时，实验动物的血流动力学和呼吸参数均有明显的改变，但与注入液体的类型及性质无相关重要影响。Peterson等在以羊为动物模型的试验中已证实，颅内压的升高不仅能引起肺动脉压的增高、心脏输出量及肺淋巴流量的增加，而且能增加肺表面活性物质的分泌和肺血管外渗出液的增多[24]，这可能与交感神经兴奋引起的静脉收缩，静脉回流量升高相关。

综上我们认为，高血压性脑出血患者出现瞳孔不等、中线移位，均提示出血量较大，颅内压升高明显。颅内压越高，则颅神经、下丘脑等脑深部重要结构受压越明显，中枢神经系统受损越严重，发生NPE的机率也越大。因此瞳孔不等、中线移位可作为NPE发生的预测因素。

3.1.3脑出血部位与并发神经源性肺水肿的关系:大量实验研究表明，位于下丘脑，脑干和颈髓的神经元损伤，可引起的交感神经功能紊乱，导致神经源性肺水肿，故这些中心部位也被称作神经源性肺水肿触发区[5]。目前认为对神经源性肺水肿发展影响最大的血管运动中心被认为是下丘脑中心（下丘脑室旁核和背内侧）、孤束核、网状系统和迷走神经的背核。其中下丘脑是支配肾上腺素神经元的部位，负责交感神经活化及功能，故其在血液动力学改变中起重要作用[25]。

高血压性脑出血后，下丘脑受损或因颅内压增高引起的下丘脑及延髓孤束核功能紊乱，使机体处于应激状态下，交感神经兴奋,释放大量儿茶酚胺,引起弥漫性周围血管和肺血管痉挛，肺血流动力学紊乱，血液从高阻的体循环运转到低阻的肺毛细血管,使毛细血管静水压上升和通畅性增多,肺血容量骤增，从而导致肺水肿[26-27]。也有学者认为下丘脑损伤后，交感神经系统持续兴奋致使肺组织中肾上腺素受体活性相对增强，以α-肾上腺素受体增多为主，不仅收缩肺血管，引起肺血管液体静压升高，增加了血管的滤过压，还可引起的细胞内钙离子聚集，介导膜性结构的损伤，使内皮细胞收缩和脱落以及肥大细胞释放炎症介质等，导致毛细血管通透性增强，引起肺水肿[28-29]。另外，因交感神经兴奋而释放的血管活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素，内皮素和神经肽Y等进入循环，引起神经源性肺水肿的发生及加重[30]。

本研究结果也显示，丘脑出血与其他部位脑出血相比，NEP的发生率有显著性差异，这一结果同时也支持陈子祥[31]、刘家明[32]的研究，提示脑出血并发NPE与出血部位有关。丘脑出血发生NPE的几率高于其他部位出血，并显示出有更高的现出NEP的危险性。

3.1.4脑出血破入脑室与并发神经源性肺水肿的关系:本研究结果表明，脑出血破入脑室与未破入脑室组相比，两组神经源性肺水肿的发生率有显著性差异（P<0.05），而且脑出血破入脑室组并发肺水肿发病率明显高于未破入脑室组。因此脑出血是否破入脑室可作为高血压性脑出血并发肺水肿的预测指标之一。

脑室系统由双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室及连接脑室的中脑导水管组成。侧脑室（Lateralventricle）左右各一，分别位于左、右大脑半球内，并延伸到半球的各个叶内；第三脑室（thirdventricle）是位于两侧背侧丘脑及下丘脑之间的一个矢状裂隙,前上方经左、右室间孔与相应侧侧脑室相通，向后下经中脑水管与第四脑室相通；第四脑室（fourthventricle）是位于延髓、脑桥与小脑之间的腔，与蛛网膜下隙相交通,第四脑室向上通中脑水管，向下通脊髓中央管[33]。整个脑室系统是脑脊液循环的通路。当脑出血破入脑室时，容易使脑脊液循环受阻，颅内压迅速升高，压迫脑干及下丘脑，使双侧下丘脑及脑干向下移位，引起上述结构缺血、缺氧。下丘脑及脑干有丰富的毛细血管网，有较高的通透性，在缺血、缺氧时易出现水肿和出血。而交感神经的高级神经中枢位于下丘脑、脑干及边缘系统，且有研究表明[10,26,34]神经源性肺水肿的发生与交感神经兴奋密切相关，故脑出血破入脑室损伤丘脑、脑干，易并发NPE。

同时，大量脑出血破入脑室系统时,可迅速损害中线结构、下丘脑和脑干,易导致颞叶钩回疝和小脑扁挑体疝形成，早期临床出现较深的意识障碍和呼吸改变，进而形成或进一步加重肺水肿。

3.2神经源性肺水肿与高血压性脑出血预后的关系:本研究结果表明：第一，并发肺水肿的高血压性脑出血患者死亡率明显高于未并发肺水肿患者死亡率，且二者间死亡率有显著性差异（P<0.05）。第二，肺水肿组并发其他高血压性脑出血并发症（消化道出血、肺部感染）的几率明显高于未并发肺水肿组（对照组），且差别具有统计学意义（P<0.05）。上述结果均提示我们高血压性脑出血患者并发肺水肿时其预后较未并发肺水肿患者差。这一结果也符合神经源性肺水肿的病程进展迅速,治疗困难,病死率高的特点。

Bambrink等[35]也发现，合并明显肺水肿的重症患者，其病死率显著高于无肺水肿的患者。就因为神经源性肺水肿发病急骤，进展迅速且多数患者早期临床症状不典型，因此临床医生应提高对本病的认识,根据临床特点及影像学检查及早明确诊断，早期用药，中枢系统损伤的治疗与肺水肿的治疗应兼顾。

另外，中枢神经系统损伤后，由于α-肾上腺素释放增多,动脉压急剧升高,外周血管阻力增加,使左心负荷加重，心肌功能损伤。因NPE病程中可能同时存在心肌的损害，治疗上应减少心脏的前、后负荷，并增加心肌收缩力，以预防心源性呼吸衰竭的发生[36]。

本研究通过对高血压性脑出血患者并发肺水肿的早期预测因素及预后:进行比较详细的分析及研究，并得出了相应结论。希望这一研究对神经外科未来的临床及科研工作有一定的参考价值。相信随着医学技术的不断发展，我们对神经源性肺水肿发病机制的认识会更加明确，进而为治疗奠定更为坚实的理论基础。

4结论

（1）神经源性肺水肿是高血压性脑出血常见并发症之一。

（2）本研究显示，GCS评分，双侧瞳孔不等，中线移位，出血部位，破入脑室可作为神经源性肺水肿的早期预测因素，在临床有一定参考意义。相反患者年龄、性别以及发病后是否有呕吐症状与神经源性肺水肿无明显相关性。

（3）高血压性脑出血并发神经源性肺水肿时死亡率明显增高，多数患者预后不佳。

（4）神经源性肺水肿病程进展迅速，治疗困难，病死率高且多数患者早期临床症状不典型，因此应提高对本病的认识，根据临床特点及影像学检查及早明确诊断，治疗方面应早期用药,同时中枢系统损伤的治疗与肺水肿的治疗应兼顾。

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