培美曲塞联合奈达铂治疗紫杉类、蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效观察

培美曲塞联合奈达铂治疗紫杉类、蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效观察

黄汉生杨兰平

黄汉生杨兰平（广西柳州市肿瘤医院化疗科广西柳州545006）

【摘要】目的观察培美曲塞联合奈达铂方案治疗紫杉类、蒽环类耐药晚期乳腺癌的近期疗效和毒副反应。方法46例紫杉类、蒽环类耐药晚期乳腺癌患者，接受培美曲塞500mg／m2，d1，奈达铂80mg/m2，d1，3周重复，至少2个周期评价疗效。结果46例患者的有效率(CR+PR)为37％，疾病控制率(CR+PR+SD)为78％。主要不良反应为骨髓抑制、皮疹和胃肠道反应。结论培美曲塞联合奈达铂治疗紫杉类、蒽环类耐药晚期乳腺癌高效、低毒、可耐受，值得临床进一步研究。

【关键词】晚期乳腺癌培美曲塞奈达铂毒副反应

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤,其发病率有逐年上升的趋势。随着蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌治疗中的应用,乳腺癌的治疗有了长足的进步。如何治疗该类药物化疗失败的晚期乳腺癌患者则成为临床医师的难题。近年有试验结果表明，培美曲塞对治疗转移性乳腺癌有一定疗效[1-3]。本院2008年5月一2011年5月应用培美曲塞联合奈达铂治疗蒽环类和紫杉类耐药晚期乳腺癌46例，结果报告如下。

1材料和方法

1.1病例选择患者全部为女性，均为病理或细胞学证实的晚期乳腺癌，至少接受两个疗程以上含蒽环类和紫杉类常规化疗,病灶进展,PS<2分,治疗前肝肾功能、血象正常,预计生存期3个月以上,年龄<68岁,有可测量的临床或CT观察指标,可以评价近期疗效。

1.2临床资料经病理确诊的女性晚期乳腺癌46例,年龄31～65岁,中位年龄48岁。46例均属复治患者,均曾经进行过手术治疗,有可评价客观疗效的病灶,单个和多个部位转移的病例数分别为20例和26例。雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PgR)阳性、阴性、不详分别为30例(65%)、10例(22%)与6例(13%)。

1.3治疗方法培美曲塞500mg／m2+0.9％氯化钠100ml静脉滴注15min以上，d1。奈达铂80mg／m2+0.9％氯化钠250ml静脉滴注，d1，治疗前予叶酸、维生素B12及地塞米松预处理。化疗前和化疗期间均应用5-羟色胺3拮抗剂预防消化道反应。3周重复，至少应用2个周期，治疗结束2周后评价疗效，每周期记录不良事件。

1.4评价标准按WHO标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR统计有效率。毒副反应按WHO(1998)统一标准分为0～Ⅳ级。无进展生存期:自化疗开始至肿瘤出现复发或进展的时间；生存期：从化疗开始至死亡或末次随诊时间。

2结果

2.1近期疗效在可评价疗效的46例中,CR3例,PR14例,SD19例,PD10例。总有效率(CR+PR)为37%。疾病控制率(CR+PR+SD)为78％

2.2随访结果自2008年5月至2011年11月,随访时间为6月～42月,中位随访18月。46例患者中,34例患者死亡,其中5例为获得PR患者,余29例均为SD或PD患者。另3例CR患者,至今2例获得3年以上无病生存,另1例于1年后病灶复发或出现新病灶。另PR患者14例,5例病灶仍稳定,9例病灶已复发或出现新病灶。所有患者中位无进展生存期为9(0～42)个月,中位生存为14(3～42)个月。

2.3毒性作用培美曲塞联合奈达铂方案的主要不良反应为骨髓抑制、皮疹和胃肠道反应。粒细胞减少和皮疹的发生率达100％但多为l一2级，有4例(8.6％)粒细胞减少达3级，经G-cSF升白后恢复正常；其次是血红蛋白减少和恶心呕吐，亦只是轻度反应；2例出现一过性的转氨酶升高，经对症处理后很快恢复正常，未出现肾功能、心功能损害，无黏膜炎、静脉炎发生。未出现因不能耐受毒副作用而终止治疗。

3讨论

随着蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌治疗中的应用,乳腺癌的治疗有了长足的进步,如何治疗该类药物化疗后失败的晚期乳腺癌患者成为临床医师面临的难题。乳腺癌最常用的化疗药物为蒽环类药物(阿霉素及表阿霉素)和紫杉类药物(紫杉醇,多西紫杉醇),蒽环类药物被广泛应用于乳腺癌辅助性化疗,转移性乳腺癌中再次使用蒽环类药物的机会很少。紫杉类药物被用乳腺癌患者的二线治疗,但目前紫杉类药物也常被应用于乳腺癌辅助化疗。在蒽环类药物和紫杉类药物治疗失败后,目前没有标准的化疗方案。我们尝试应用培美曲塞联合奈达铂方案治疗，取得了令人满意的结果，认为可以尝试用于晚期乳腺癌的解救治疗。

培美曲塞是一种作用于叶酸代谢过程中多个靶点的抗肿瘤药物[4]，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。研究显示，培美曲塞能明显抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GAR盯)的活性，TS、DHFR和GARFT均为重要的叶酸依赖性辅酶，培美曲塞正是通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制肿瘤细胞增殖[5]。培美曲塞的主要毒性为骨髓抑制、皮疹和黏膜炎。临床研究表明，补充叶酸和维生素B12可明显改善培美曲塞的相关毒性心[6]，另外，预防性使用皮质激素可减少皮疹的发生。MilesD.W.等[7]报道的一项临床Ⅲ期试验评价了培美曲寒治疗38例MBC的疗效，总的有效率为28％，在缓解的10例中，5例曾接受过蒽环类和紫杉类药物治疗。LlombartCussacA．等[8]报道的一项Ⅱ期临床研究，53例患者均紫杉类和蒽环类药物耐药或疗效差，单药培美曲塞治疗，32例评价反应，6例PR，17例SD，总RRl9％。奈达铂(Nedaplatin，NDP)为新一代的铂类抗癌药，临床研究证明对多种实体瘤有效[9]。其抗癌作用机制与顺铂相同，主要是与DNA结合，抑制DNA的复制捧[10]，具有抗癌谱广、治疗指数较高、有效率高、肾毒性和胃肠道毒性较低等特点[11]。与顺铂相比，肾毒性和胃肠道毒性较低，且两者之间无完全交叉耐药。奈达铂还具有使用方便，不需水化等优点，其剂量限制性毒性是骨髓抑制所致的血小板减少。

本组研究46例病例均为紫杉类或蒽环类药物治疗后失败的晚期乳腺癌，总有效率(CR+PR)为37%。疾病控制率(CR+PR+SD)为78％，其结果令人鼓舞。全组病例均予叶酸、维生素B12、地塞米松顶防，未出现重度骨髓抑制及明显皮疹，也未有重度消化道反应发生。本研究病例数较少、观察时问较短，远期疗效有待进一步观察。培美曲塞联合奈达铂治疗晚期乳腺癌已初步显现高效、低毒特点，值得临床进一步研究。

参考文献

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[7]MilesDW,SmithIE,ColemanRE,eta1.APhase11StudyofPemetrexedDisodium(LY231514)inPatientswithLocallyRecurrentorMetastaticBreastCancer[J].EurJCancer,2001,37:1366-1371.

[8]LlombartCussacA,TheodoulouM,RowlandK,eta1.APhⅡTrimofPemetrexedDisodium(ALIMTATM,LY231514,MTA)inMetastaticBreastCancer(MBC)PatientswhoHaveFailedAnthracyclines(A)andTaxanes(T)(SalvageChemotherapy[J].BreastCancerResTreat,2000,64(1):122-124.

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