辛伐他汀对代谢综合征和冠心病胰岛素抵抗的影响

辛伐他汀对代谢综合征和冠心病胰岛素抵抗的影响

郭洪涛吴岩李永华

郭洪涛吴岩李永华(辽宁省本溪市本钢总医院心内科117000)

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）10-0008-02

前言

在美国国家胆固醇教育计划(theNationalCholesteralEducationProgram,NCEP)中，人们对干预代谢综合征，减少心血管疾病的危险因素给予极大的重视。代谢综合征是由一组紧密联系又相互独立的异常改变所组成，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂紊乱、高血压、肥胖等，它与冠心病、2型糖尿病等有密切的联系，它的核心是胰岛素抵抗。最新的研究表明他汀类药物可以改善血管内皮功能，主要表现为改善了内皮依赖的血管舒张功能，但进一步研究此时胰岛素抵抗的变化的文章相对不多，本研究旨在观察他汀类药物辛伐他汀对代谢综合征和冠心病中胰岛素抵抗的影响，希望在研究中有所心得。

对象与方法

研究对象

选择了2003年1月1日到2003年12月31日期间在大连医科大学附属第一医院（二部）心内科就诊的门诊和住院病例60例，根据分组条件分为三组，每组20个病例。入选者除外糖尿病、严重脑血管疾病、肝肾功能不全、甲状腺疾病、继发性高血压、严重肿瘤、胰腺疾病、血栓疾病、妊辰、严重心衰。

1.无冠心病的代谢综合征组：代谢综合征诊断标准，根据美国国家胆固醇教育计划专家组成人高胆固醇血症检测、评估和治疗第三次报告（AdultTreatmentPanolIII,ATPIII），有三个或三个以上以下因素时即可作出代谢综合征的诊断：腹型肥胖：腰围男性≥102厘米女性≥88厘米；甘油三脂≥150mg/dl(1.71mmol/l)；高密度脂蛋白胆固醇男性≤40mg/dl(1.09mmol/l)女性≤50mg/dl(1.30mmol/l)；血压≥130/85mmHg或正进行抗高血压治疗；空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/l)。但本组病例需除外冠心病。本组病人20例，男性11例（36-64岁），女性9例（49-69岁）。

2.冠心病组：冠心病诊断标准符合1979年国际心脏病协会及世界卫生组织冠心病诊断标准及冠状动脉造影术结果提示至少一支冠状动脉狭窄在50%以上。本组病人20例，男性10例（51-75岁），女性10例（57-75岁）。其中，不稳定型心绞痛15例，陈旧心肌梗死5例。

3.正常对照组：无冠心病、代谢综合征、高血压及严重血脂紊乱的健康成人20例，男性8例（36-75岁），女性12例（53-81岁）。

方法

各项指标的测定方法：采血前一餐禁饮酒和高脂饮食，空腹12小时，于晨起采肘静脉血，常规送检化验室。空腹血糖采取葡萄糖氧化酶法测定，甘油三脂采用磷酸氧化酶法测定，总胆固醇由过氧化物酶终点法测定，高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇使用酶法测定。以上指标由化验室均经全自动生化分析仪计算得出。空腹胰岛素浓度以放射免疫法测定，常规留取标本送检放免室。胰岛素敏感指数为空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数，因该指数是偏态分布，故取其自然对数后按正态分布处理。腰围测量：腰围是指腰部周径的长度，目前公认腰围是衡量脂肪在腹部蓄积程度最简单实用的指标，WHO推荐的测量方法是：被测者站立，双脚分开25-30厘米，在水平位髂前上棘和第12肋连线中点，测量皮尺紧贴软组织，但不能压迫。

观测方法：病人入院后常规化验检查（血细胞计数、尿常规、生化肝功、肾功、血糖、血脂、胰岛素、离子、心肌酶谱），心电图，胸片，心脏多普勒等检查。测量腰围，必要时冠状动脉造影检查，选出符合要求的病例。无冠心病的代谢综合征组的治疗方法：辛伐他汀20毫克每晚一次睡前口服，共8周，同时干预其他异常因素，控制血压应用钙拮抗剂和/或β阻滞剂，空腹血糖生高者采取控制饮食的方法。8周后门诊随诊空腹测定血糖、胰岛素、血脂，测量腹围。根据结果指导病人进一步治疗。冠心病组入院后常规检查同前，必须行冠状动脉造影术检查。辛伐他汀20毫克每晚一次睡前口服共8周，根据其他情况对症治疗。住院期间，对不稳定型心绞痛患者可予硝酸酯类药物、β阻滞剂、抗血小板、抗凝治疗。陈旧心肌梗死有心功能不全者常规抗心衰治疗。8周后门诊随诊空腹测定血糖、胰岛素、血脂，测量腰围。根据结果指导病人进一步治疗。正常对照组入院常规检查后无须治疗。无须随诊。

统计学处理方法：

使用SPSS10.0统计软件处理数据，因本研究的观察指标均为计量资料，数据符合正态分布，采用均数±标准差的形式表示，各组参数的差异用T检验，P≤0.05有显著意义。

结果

1.血脂变化情况（见表一）：（1）与正常对照组相比较无冠心病的代谢综合征组中总胆固醇的值高于对照组（P<0.05），甘油三脂含量高于对照组（P<0.01）低密度脂蛋白胆固醇的含量高于对照组（P<0.05），高密度脂蛋白胆固醇的含量与对照组无显著差异。冠心病组与对照组相比空腹总胆固醇的值高于对照组（P<0.05），甘油三脂含量高于对照组（P<0.05）低密度脂蛋白胆固醇的含量高于对照组（P<0.05），高密度脂蛋白胆固醇低于对照组（P<0.05）。（2）无冠心病的代谢综合征组治疗8周后与治疗前相比，血总胆固醇水平有所降低（P<0.01），血甘油三脂水平有所降低（P<0.01），低密度脂蛋白胆固醇水平有所降低（P<0.05），高密度脂蛋白水平有所升高（P<0.05P=0.02），冠心病组治疗8周后与治疗前相比，血总胆固醇水平有所降低（P<0.01），血甘油三脂水平无明显差异（P=0.054），低密度脂蛋白胆固醇水平有所降低（P<0.05），高密度脂蛋白胆固醇水平有所升高（P<0.05）。

2.空腹血糖、胰岛素的变化情况（见表一）：（1）与正常对照组相比较无冠心病的代谢综合征组空腹血糖含量高于对照组（P<0.05），空腹胰岛素含量高于对照组（P<0.01），胰岛素敏感水平小于对照组（P<0.01），既胰岛素敏感性低于对照组。冠心病组与对照组相比空腹血糖含量高于对照组（P<0.05），空腹胰岛素含量高于对照组（P<0.01），胰岛素敏感水平小于对照组（P<0.01），既胰岛素敏感性低于对照组。（2）无冠心病的代谢综合征组治疗8周后与治疗前相比空腹血糖水平无明显差异（P=0.179），空腹胰岛素水平有所降低（P<0.05），胰岛素敏感指数有所升高（P<0.05），即胰岛素敏感性增高；冠心病组治疗8周后与治疗前相比空腹血糖水平有所降低（P<0.05），空腹胰岛素水平有所降低（P<0.05），胰岛素敏感指数有所升高（P<0.05），即胰岛素敏感性增高。

3.其他比较：（1）治疗前代谢综合征组与冠心病组两组之间相比较低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素敏感指数均无明显差异。冠心病组的总胆固醇水平相对较高（P<0.05），无冠心病的代谢综合征组甘油三脂水平相对较高（P<0.05），胰岛素敏感指数无明显差异，即胰岛素敏感性，胰岛素抵抗程度无明显差异。（2）治疗8周后，无冠心病的代谢综合征组和冠心病组与正常对照组的比较，无冠心病的代谢综合征组和冠心病组的血糖、胰岛素水平仍高于对照组（P<0.05），胰岛素敏感指数低于对招组（P<0.05），即胰岛素敏感性低于对照组。无冠心病的代谢综合征组的CHOL、LDL-C、HDL-C与对照组无明显差异（P>0.05）。冠心病组的CHOL、TG、HDL-C仍与对照组有差异（P<0.05），LDL-C与对照组无明显差异（P>0.05）。

4.腰围的变化（见表四）：治疗前无冠心病的代谢综合征组与冠心病组的腰围与对照组相比增高（P<0.05），治疗前后相比无显著差异（P>0.05）。

表一：辛伐他汀治疗前后各组的数据

TC：总胆固醇（单位：mmol/l），TG：甘油三脂（单位：mmol/l），LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇（单位：mmol/l），HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇（单位：mmol/l），GLU：葡萄糖（单位：mmol/l），INS：胰岛素（单位：u/l），ISI：胰岛素敏感指数。*表示与对照组相比P<0.05，#表示治疗前后相比P<0.05。

讨论

本研究结果提示，口服8周辛伐他汀可以改善无冠心病的代谢综合征组和冠心病组的IR。药理学研究提示很多药物可以改善IR状态，如噻唑烷二酮类（TZD）、双胍类、血管紧张素转换酶抑制剂、FFA释放抑制剂、α-糖甘酶抑制剂等。而目前对TZD类的研究较多，主要机制为过氧化物酶体增生激活受体的高度选择性强力激动剂，改善了IR。本研究应用的辛伐他汀同样可以改IR，其具体机制不清，曾经有学者报道他汀类药物的强有利的调脂作用，降低LDL-C、TG、CHOL和升高HDL-C的作用间接的改善了IR。一系列的研究表明他汀类药物除了调脂作用外还具备巨大的非调脂作用，包括下调动脉粥样硬化中黏附分子的表达及炎症因子IL-6、TNF的转导，降低CRP，减少炎症反应，能够降低高脂血症患者血小板聚集，增加内皮细胞NOS，改善内皮功能，其中改善内皮功能可以进一步改善IR。NO的生成和降解以及调整他们的生化路径是内皮细胞正常控制血管舒缩功能的重要方面。最近的研究表明，他汀类药物可以对这条路径中的几个环节进行干扰，从而增加NO的释放。他汀类药物降低内皮细胞超氧化阴离子的产生，能上调内皮细胞NO合成酶的表达，改善IR。另有研究显示[1、2]辛伐他汀可以减少内皮素-1前体mRNA的合成，并降低内皮素-1的免疫学活性，同时可以增加NOS的表达，增加NOSmRNA的稳定性，减少ox-LDL对NOS的负向调节。改善胰岛素抵抗。内皮细胞功能功能障碍改善后有利于骨骼肌血管的扩张，血流量增加，改善葡萄糖的摄取，改善IR。

无冠心病（CHD）的代谢综合征和CHD组的对比分析发现血脂代谢异常有轻微差别，前者以TG升高明显，后者以CHOL升高明显，符合以前的研究结论。另外本实验提示，8周的辛伐他汀治疗可以改善IR，但与对造组相比仍为IR，进一步研究应观察长期服药IR改善的程度。本研究分组时考虑到是否可以在为出现CHD时对代谢综合征进行多方面的干预以防止或延缓动脉粥样硬化的发生，众所周知，代谢综合征中所存在的多种组成成分为CHD的易患因素，因此在未出现CHD时对其进行干预是非常必要的。ATPIII提出降LDL-C是首要目标，而又提出对代谢综合征的处理为次重点，近年IR，代谢综合征又成为热点。有的学者提出非常大胆的假设，动脉粥样硬化与2型糖尿病发病中会存在共同的炎症发应基础吗？指出，CHD已有明显的炎症反应基础，近期的研究表明IR与慢性炎症有关，在所监测的生物学指标中CRP、IL-6更倾向于提示这一生物学机制的合理性。研究发现CRP、IL-6、TNF-Α水平在有IR的情况中明显增高，CRP与肥胖相关，与胰岛素敏感性相关。无论是2型糖尿病还是动脉粥样硬化都是多因素的情况，二者可能有共同的炎症发应基础。无论怎样我们把二者统一于胰岛素抵抗这一概念，我们还需进一步研究胰岛素抵抗的机制及怎样改善胰岛素抵抗，未来还有很长的路，但不会阻挡科学的脚步。

参考文献

[1]Hernaandez-PereraO,Pererz-SalaD,Navarro-AntolinJ,etal.JClinInvest,1998;101(12):2711-2719

[2]LaufsU,La-FataV,PlutzkeyJ,etal.Circulation,1998;97(12):1129-1135