近红外光谱技术在制药过程控制中应用的新进展

近红外光谱技术在制药过程控制中应用的新进展

袭辰辰

袭辰辰（天津中医药大学100050）

【摘要】近红外光谱技术（NIR）是一种高效快速的现代分析技术，它综合运用了计算机技术、光谱技术和化学计量学等多个学科的最新研究成果，以其独特的优势在多个领域得到了日益广泛的应用。近红外光谱技术在制药过程控制应用主要表现在对原料药的主要活性成分，结晶状态、粒径、旋光性和密度进行检测，对只要过程中的混合均匀性，干燥过程水分，注射用产品灭菌，膜衣厚度，粒径，主要成分和中间产物浓度，溶出度，药物中微生物定性定量监测。

【关键词】近红外光谱技术制药过程控制

【中图分类号】R319【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0055-02

近红外光谱(Near-Infrared)是20世纪90年代以来发展最快、最引人注目的光谱分析技术，该方法具有预处理简单、分析速度快、非破坏性及适合于在线分析等优点，在药物的定性鉴别、定量分析及质量控制等方面显示了很大的作用。药品质量与生产过程中的每个环节密切相关。制药过程关键工艺的监测、控制对于保证药品质量至关重要。近红外光谱分析技术在药物的在线检测方面显示了巨大的优势。目前，已有大量文献介绍了近红外光谱分析技术在药学领域中的应用。下面笔者将总结和整理近红外光谱技术在制药领域过程控制中的应用，并介绍其新进展

1.近红外光谱技术

近红外区域是指波长在780～2526nm范围内的电磁波，主要是由于分子振动的非谐振性使分子振动从基态向高能级跃迁时产生的，记录的主要是含氢基团C-H、O-H、N-H、S-H、P-H等振动的倍频和合频吸收。不同基团（如甲基、亚甲基、苯环等）或同一基团在不同化学环境中的近红外吸收波长与强度都有明显差别。所以近红外光谱具有丰富的结构和组成信息，非常适合用于碳氢有机物质的组成性质测量。

样品的近红外光谱与其组成结构和性质参数间存在联系。使用化学计量学可将二者进行关联，可确立它们间的定量或定性关系，即校正模型。所建模型就可通过直接预测样品的近红外光谱而得到样品的含量及其他性质参数。

2.近红外光谱技术在制药领域过程控制中的应用

近红外光谱技术在制药领域的过程控制中应用广泛，主要包括对药物的原料质量进行分析，对反应过程进行在线检测，粉末的混合、干燥、制粒、包衣、结晶、压片等过程的控制。

2.1原料质量的分析

White等在1995年首先建立起各种原料的标准指纹近红外光谱库，针对不同来源在化学、物理性状等方面具有微小差异的原料进行判别。Leuenberger等运用近红外光谱技术直接识别了装在密闭玻璃瓶里的9种药物的中间体，建立了判别分析的可转移光谱库。Moes等提出了建立使用近红外光谱进行药物原料识别的步骤及策略，并采用相关系数作为判别准则，在库中化合物的数目根据需要可进行扩增[1-2]。

2.2在线监测反应过程

Birch等使用近红外光谱技术在线监测了药物合成过程中的一个反应步骤，运用PLSR建立产物和副产物的HPLC峰面积与近红外光谱之间的校正模型，在线测量出反应物的浓度，精确地指出了其反应终点[3]。Yu等用配制的样品建立起醋化反应过程的近红外光谱校正模型，再用已建的模型在线监测进行一系列不同的初始反应物浓度及其反应温度下的酷化反应过程。当反应温度高于校正集样品光谱的采集温度时，得出模型与气相色谱分析一致的分析结果。最后利用模型的测量结果计算出了反应常数。若在反应体系中发现有大量的固体颗粒，则颗粒会影响近红外光谱[4]。

2.3混合过程控制

药物与辅料的混合过程是固体制剂过程中至关重要的一个步骤，混合时间过短会造成均匀度不合格，混合时间过长则浪费时间和能源，因此混合均匀度监测是药品制剂过程中的重要控制步骤。传统的混合均匀性试验只对活性成分含量进行测定，而不考虑赋形剂等辅料的均匀性和物料的物理变化。另外，如果测试结果不合格，则需继续进行混合。在这个过程中，实际混合操作的时间并不长，而离线分析过程耗时太多。在取样时，样品易黏附在取样器上，从而影响所取样品的代表性。在线NIRS把光纤探头直接插入混合物料中，随时监控，对所有成分进行评估，保证每批混合均匀度符合要求。根据实际情况，可选择多个监测点。

Gnoth等设计出一整套自动化的近红外光谱在线监测混合过程的装置。并采用LbaView软件用以提供监测过程的图形界面，来实现实时监测混合的过程。并使用混合过程的近红外光谱标准偏差和光谱之间的不相似度，实现了描述混合过程的均匀度的变化情况，在光谱的标准偏差和不相似度的变化值趋于稳定时，则混合过程达到终点[5]。

2.4制粒过程控制

在制粒过程中，描述颗粒增长动力学的关键参数是水分的含量。经典方法如利用红外干燥箱检测水分，耗时长，作为过程控制速度太慢。NIRS可实现实时、高效率的过程监测，使得结果更为可靠。Blanco等将近红外反射光谱法用于流化床干燥制粒，监测喷雾干燥阶段并且可以测定干燥终点。通过在线近红外技术收集干燥不同阶段产品的近红外光谱图，结合其它过程测量技术组合建立非线性校正模型，监测干燥过程。已有报道将近红外光谱技术应用于在线监测流化床干燥制粒过程，控制颗粒中水分含量的变化。这种方法不仅可以测定干燥终点，而且可以监测黏合剂停止添加的时间点。

Li等采用近红外光谱技术测量出了制粒过程中的物料的水分含量。再分析粘合剂以及物料粒径的分布对于近红外光谱的影响，并根据分析的结果进行波长区间的选择，从而建立起测量物料水分含量的近红外光谱鲁棒模型[6]。Mcardle等以流化床制粒过程进行研究，使用4光路的近红外仪器在线采集样品的近红外光谱，再将近红外光谱转换为表观吸收值，并与过程变量一道作为BP人工神经网络的输入变量，从而测量出在制粒过程中的样品的水分含量。

2.5干燥过程控制

干燥是固体制剂生产过程中另一重要单元操作，而湿度是干燥过程最关键的控制指标，通常采用湿化学方法在干燥终点对物料进行检测以判断是否达到要求。对冷冻干燥过程的监控主要是冻干产品残留水分的检测。水分子在近红外区(1450和1940nm)有一些特征性很强的合频吸收带，而其它各种分子的合频和倍频吸收相对较弱，这使近红外光谱能够较为方便的测定各种形式药物中水分的含量。利用光纤探针可不破坏安瓿进行水分的测定，因此可以进行冻干产品生产质量的在线控制。Zheng等人采用近红外在线分析技术对疫苗的冷冻干燥过程进行控制，首先收集含水量0.17～1.51(质量分数)的5种不同样品的近红外光谱图，用化学计量学软件对数据进行处理，建立校正模型，控制产品的干燥过程。White等选用带光纤探针的近红外光谱仪通过对终产物水分的检测来实现微波干燥过程终点的监测。

2.6包衣过程控制

均匀、完整的包衣可以确保制剂良好的品质，如良好的释放度。带光纤探头的NIR漫反射光谱仪使用PLS模式可以对片剂包衣层进行检测等。已发现片剂样品近红外光谱的变化与包衣的厚度之间存在相关性。在用乙基纤维素(EC)或羟丙基纤维素(HPMC)进行包衣的过程中，按一定的时间间隔取样，测定片剂样品的近红外光谱。采用二阶导数变换和多元散射校正2种方法对光谱进行处理，然后用主成分分析建立计算包衣厚度的校正模型。再测定样品的溶出度，考察包衣厚度与溶出度的相关性，从而进行生产工艺的监控。

2.7结晶过程控制

湿法制粒在干燥阶段，主成分或辅料的晶型会发生变化。甘氨酸多晶型变化包括晶体中氢键的重要变化。张延莹等人已经在湿法制粒过程中采用近红外光谱技术定量测定甘氨酸的多晶型变化[7]。胡刚亮等人采集结晶过程不同阶段的近红外图谱在线监测结晶过程，表明近红外光谱法测定结晶过程是可行的[8]。

2.8定性分析压片过程

Blanco采用近红外光谱技术定性地分析了在压片过程中各种因素针对片剂质量的影响情况，并考察原料的属性、压力、压片辊的转速以及真空度对近红外光谱强度的影响，实现了采用近红外光谱的分析结果优化压片过程[9]。通过压片过程掌握压力的变化是否引起片剂硬度的变化，造成近红外光谱基线的漂移。严衍禄等采用近红外光谱的这一特点，用线性最小二乘法拟合光谱数据建立线性方程的斜率与片剂的硬度之间的校正模型，采用分析片剂的硬度，且同时比较不同的建模方法。

运用近红外光谱可以实现包装线上成品质量的在线控制。有人分别对胶囊A(含300mg对乙酰氨基酚和250mg氯唑沙宗)和胶囊B(含500mg对乙酰氨基酚和30mg磷酸可待因)进行了测定，提供了很好的非破坏性的质量控制方法。张灵帅等使用近红外漫反射模式采集两个侧面化学成分不同的片剂光谱，从而考察出化学成分对近红外光谱的影响，且用PCA算法分析了化学成分对近红外光谱测量包衣厚度的影响[10]。在建立校正模型时将采集的片剂不同侧面的近红外光谱按顺序排列，进行光谱数据收集，用以片剂戮附的包衣量及进行包衣的时间表征包衣厚度，建立起测量包衣厚度的近红外光谱校正模型。药品的包装分为主体包装、二次包装两种，药品包装后，要检查包装的外观、大小、密度和材料的类型，常用的检测方法耗时费力。

3.结论

通过30年来大量的研究，近红外光谱分析技术发展很快。尽管还有各种不足，但随着研究的不断深入，都将会得到解决。从上文分析看，目前，已有大量文献介绍了近红外光谱分析技术在药学领域中的应用，该方法具有预处理简单、分析速度快、非破坏性及适合于在线分析等优点，在药物的定性鉴别、定量分析及质量控制等方面显示了很大的作用。药品质量与生产过程中的每个环节密切相关。制药过程关键工艺的监测、控制对于保证药品质量至关重要。近红外光谱分析技术在药物的在线检测方面显示了巨大的优势。

参考文献

[1]WhiteJG.On-linemoisturedetectionforamicrowavevacuumdryer[J].Pharmaceuticalresearch,1994,11(5):728-732.

[2]Leuenberger,Hans,etal.Manufacturingpharmaceuticalgranules:Isthegranulationend-pointamyth?[J].Powdertechnology,2009,189(2):141-148.

[3]Birch,Melissa,etal.TowardsaPAT-basedstrategyforcrystallizationdevelopment[J].Organicprocessresearch&development,2005,9(3):360-364.

[4]Yu,LawrenceX,etal.Applicationsofprocessanalyticaltechnologytocrystallizationprocesses[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2004,56(3):349-369.

[5]GnothS,etal.Processanalyticaltechnology(PAT):batch-to-batchreproducibilityoffermentationprocessesbyrobustprocessoperationaldesignandcontrol[J].Journalofbiotechnology,2007,132(2):180-186.

[6]LiW,etal.DeterminationofpolymorphconversionofanactivepharmaceuticalingredientinwetgranulationusingNIRcalibrationmodelsgeneratedfromthepremixblends[J].Journalofpharmaceuticalsciences,2005,94(12):2800-2806.

[7]张延莹&张金巍&刘岩.近红外光谱技术鉴别三七及其伪品[J].中药材,2010,33(3):364-366.

[8]胡刚亮&吕秀阳&程柯等.近红外光谱在线检测技术在中药领域中的应用展望[J].中国中药杂志,2003,28(12):1117-1119.

[9]BlancoM,PeinadoAC,MasJ.Monitoringalcoholicfermentationbyjointuseofsoftandhardmodellingmethods[J].AnalyticaChimicaActa,2006,556(2):364-373.

[10]张灵帅,邢军,谷运红,等.近红外光谱技术在烟草行业中的应用进展[J].激光生物学报,2009,18(1):138-142.