晚期非小细胞肺癌治疗现状

晚期非小细胞肺癌治疗现状

车建华

车建华（钦州市第一人民医院肿瘤科广西钦州535000）

【关键词】非小细胞肺癌治疗

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）08-0326-03

肺癌是发病率、死亡率高的恶性肿瘤，而其近几年的发病率及病死率增长也最为迅速。在肺癌中80%的患者为非小细胞肺癌。因起病隐匿，临床发现时大多数为晚期，已丧失手术根治的机会。随着晚期肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，使其疗效有了明显提高,现就晚期非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。

1化疗

晚期非小细胞肺癌的化疗经历了3代的变更，从第1、2代化疗方案（CAP、MAP、MOP、CAO等）到近年来广泛应用的第3代化疗方案（健择、泰素、泰素帝、诺维本与铂类DDP/CBP联合方案）经历了近50年的研究历程。

尽管新的化疗方案不断发展，但是不可手术的晚期肺癌患者预后仍然很差。PS评分较好的IV期患者可以从化疗中获益（通常采用含铂方案）[1-2]。现已有多种治疗IV期NSCLC有效的新药进入临床，这些药物包括铂剂（顺铂，卡铂），紫衫类（紫杉醇，多西他赛），长春瑞滨，依托泊苷，培美曲塞，喜树碱类似物（伊立替康）和吉西他滨。联合应用这些药物，1年生存率为30%～40%，优于单药治疗。方案包括卡铂/紫杉醇、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、吉西他滨/顺铂、顺铂/培美曲塞和多西他赛/顺铂[3-6]。Ⅲ期随机临床试验表明许多含铂的二联方案具有相似的客观缓解率和生产率[7]。

培美曲塞是新一代多靶点叶酸抑制剂，它能同时阻断胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GARFR）、二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DH-FR）及S-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰酶（AICARFT）等多种叶酸代谢所必需的酶[8]，导致肿瘤细胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，使肿瘤细胞的增殖停滞于Ｓ期，因而具有抗肿瘤作用[9]。培美曲塞于2004年２月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准与顺铂联合（PP方案），用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗[10]，2004年８月被批准为局部或转移性NSCLC的二线治疗药物[11]，目前,培美曲塞已用于NSCLC的一线治疗。

培美曲塞，作为一种新的肺癌一线治疗药物，与常规的一线方案比较，疗效和不良反应有何不同呢？目前的研究结果不尽一致，Scagliotti等[12]比较了顺铂/培美曲塞方案和吉西他滨/顺铂方案治疗NSCLC的疗效发现，对于非鳞状细胞肺癌，顺铂/培美曲塞方案可带来更长的生存期。然而Bjorn等[13]指出顺铂/培美曲塞方案与吉西他滨/顺铂方案治疗NSCLC生存期相似。陶玲等[14]在一项Meta分析中对比了顺铂/培美曲塞方案与吉西他滨/顺铂方案疗效，发现两者在1年生存率上无差异，但不良反应相对下降，而对于化疗耐受差的老年患者具有临床意义，提高患者生活质量。

2放疗

根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗,由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间,相对提高了生物剂量效应,从而提高了疗效[15]。但是单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3%～10%,中位生存时间为6～11个月[16]。

术前放疗的目的为清除手术区域以外的亚临床病变,减小肿瘤体积以及与相邻组织结构之间的浸润,增加周围解剖的组织平面,减少局部种植和转移的机会,以提高切除率和远期生存率。但是临床实践显示上述目的未能达到,可以说并没有使病人受益,临床上已不作为常规采用[17]。

对于不可切除的ⅢA期或ⅢB期患者，综合治疗优于单纯的放疗[18]。但是，同步放化疗可能优于序贯化放疗[19]。SWOG（9504）Ⅱ期临床试验在83例不能手术切除ⅢB期的NSCLC患者中评估了同步放化疗（采用顺铂/依托泊苷方案）序贯多西他赛巩固治疗的疗效[20]。其结果表明中位生存期为26个月，5年生存率为29%。但是，另一项Ⅲ期临床试验的结果显示Ⅲ期NSCLC患者接受顺铂/依托泊苷方案加同步化放疗之后，再接受多西他赛巩固治疗，病没有改善生存力，却增加了化疗毒性[21]。

3靶向治疗

EGFR(表皮生长因子受体)是一种广泛分布于人体组织细胞膜上的多功能糖蛋白，分子量为170kD，由1186个氨基酸残基组成,具有酪氨酸激酶活性。EGFR属于表皮生长因子基因(erbB)受体家族，该家族包括EGFR/ErbB1/HER-l、ErbB2/HER-2/neu、ErbB3/HER-3和ErbB4/HER-44个成员，其结构均由细胞外的配体结合区、疏水的跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶区组成。EGFR与其配体(EGF、TGF-α等)结合后，发生构象改变，EGFR单体或与其它成员形成同源或异源二聚体，激活细胞内酪氨酸激酶，引起受体自身磷酸化，介导下游一系列信号转导途径，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt/mTOR和JAK/STATs等信号转导通路，将胞外信号传到核内，参与细胞增殖、分化、生存、转移、凋亡抑制和血管生成等过程，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。

EGFR的异常表达和活化在肺癌的发生、发展中起着重要的作用[22]，针对EGFR的靶向治疗已成为近年来肿瘤治疗研究的热点。目前针对EGFR的靶向治疗已成为继手术、放疗、化疗后的又一重要治疗手段，尤其以表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)研究较多。EGFR-TKIs治疗某些患者取得显著疗效，尤其对于EGFR突变、东亚人、女性、不吸烟的肺腺癌患者有较好的抗肿瘤作用[23]。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)包括吉非替尼和埃罗替尼，2011NCCN推荐其用于NSCLC的一线治疗，在治疗进展和复发的晚期非小细胞肺癌方面，取得了较好的临床疗效[24]。EGFR-TKIs通过与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶袋，抑制EGFR与ATP的结合，从而抑制了酪氨酸激酶的催化活性和自身磷酸化，阻断了EGFR下游信号转导通路，抑制细胞增殖[25]。

我国自主研发的恩度，通过特异性作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而直接发挥抗血管作用[26]。另外，通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。此外，恩度还可能与化疗药物之间存在协同作用[27]。王金万等于2003至2004年观察了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，结果表明恩度可以明显提高晚期NSCLC的RR(40.0%)和中位TTP(6.6个月)[28]。

美国食品药物管理局在2006年批准贝伐单抗用于不能手术切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状细胞NSCLC患者。根据II～Ⅲ期临床试验（ECOG4599）的结果[29]，东部肿瘤协作组（ECOG）推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂用于治疗经选择的晚期NSCLC患者。

4中医中药

中医中药的治疗特点为整体观和辨证论治,强调局部治疗与全身治疗相结合,扶正治疗与抗癌治疗相结合,既可作为综合治疗的手段之一,又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗,具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势,是一种综合治疗。目前以虚补解毒、祛痰化瘀为主,主要用于肿瘤化疗的辅助用药,具有抗癌、升白、提高免疫功能等作用,可以改善生存质量,延长生存期,临床上华蟾素应用较多,具有驱除癌毒,消积定痛、软坚散结功效。同时其也属于细胞周期特异性药物,主要作用于S期。康莱特、艾迪在临床上也有较多应用,但由于中医对肺癌中医的证型标准化研究尚无定型,疗效判断没有统一标准,其疗效尚需进一步验证。

总之,一线或二线化疗疗效均达到平台,晚期NSCLC患者,同步放化疗优于序贯化放疗。联合贝伐单抗可以显著提高非鳞癌患者总体生存。EGFR-TKIs类药物可用于NSCLC的一线治疗，在治疗进展和复发的晚期非小细胞肺癌方面，取得了较好的临床疗效。药物基因组学指导下的肺癌化疗个体化是进一步提高化疗疗效的希望有在。

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