1例Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤并文献复习

1例Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤并文献复习

吴福珍谢春红黄锦雄

柳州市人民医院血液内科广西柳州545000

摘要：目的：提高对肠病相关T细胞淋巴瘤的认识。方法：对1例Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤诊疗过程回顾性分析并文献复习。结果该例患者因腹痛行手术病理活检确诊，先后行两次化疗，最后疾病进展，累系多脏器功能衰竭而放弃治疗出院。结论：肠病相关T细胞淋巴瘤为少见的恶性淋巴瘤，缺乏特异性临床表现，疾病进展迅速，预后差，尚无统一治疗方案，应引起临床医师重视。

关键词：T细胞淋巴瘤肠病相关诊断治疗

临床资料：

患者郭某，男性，57岁。因“发现腹部淋巴瘤20余天”于2016年10月29日入院。患者于2016年10月1日至2016年10月28日因“腹痛13天，加重伴恶心、呕吐2小时”在当地医院住院，胸部DR及上腹部CT均示：消化道穿孔。10月1日行空肠肿瘤切除术+空肠吻合术+粘连松解+腹腔冲洗引流。术后病理：（空肠）恶性淋巴瘤，考虑T细胞淋巴瘤，并外送广西医科大学附属肿瘤医院病理会诊，病程中有低热、消瘦、盗汗,体重下降约2.5公斤。查体：全身浅表淋巴结未及肿大，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。辅助检查：血常规：白细胞数3.62*10~9/L,血红蛋白测定127g/L,血小板数220*10~9/L。浅表淋巴结B超：左侧颈部淋巴结肿大(最大8*4mm)，左侧腋窝淋巴结可见（最大13*8mm）。胸部及腹部CT：1.纵隔、右膈、腹腔多发淋巴结肿大，符合淋巴瘤。2.两肺炎症，双肺胸腔积液。3.腹水。4.肝右叶小囊肿。5.双肾小囊肿。骨髓细胞学及病理未见明显异常。广西医科大学附属肿瘤医院病理诊断：（空肠）Ⅱ型肠病相关性T细胞淋巴瘤，累及系膜淋巴结。免疫组化：CD20(-),CD3(+)，CD56(+)，TiA-1(+)，GrB(+)，CD4(-)，CD8(+)，EBERS(-),Ki-6770%。诊断：Ⅱ型肠病相关T细胞淋巴瘤AnnArbor分期Ⅳ期B组。11月5日予CHOPE方案化疗，患者症状一度改善，胸腹水减少。11月12日出现发热、乏力、咽痛，复查血常规：白细胞数0.63*10~9/L,血红蛋白测定113g/L,血小板数204*10~9/L，乳酸2.03mmol/L,CRP:225.77mg/L，出现低蛋白血症，右下肢水肿，予利尿、补充蛋白治疗。患者病情进展迅速，反复胸腔积液，多次胸腔穿刺引流，穿刺液示渗出液，病理示淋巴瘤累及胸膜腔，考虑淋巴瘤浸润。患者合并肺部感染，予积极抗感染治疗。11月29日予VDCP方案化疗。患者病情进行性恶化，累系胸膜腔合并肺部感染、胸腹腔积液、低蛋白血症，全身体能状况差，营养不良呈恶病质，后期患者出现肝功能异常，胆红素进行性升高，考虑淋巴瘤肝内浸润，淋巴瘤晚期，患者家属放弃治疗要求自动出院。

讨论

病因及临床表现

肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）是一类起源于肠上皮内T细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤不足1%，全球每年发病率约为0.5-1/100万，曾被认为是肠道恶性组织细胞增生症，1985年Isaacson和Wright研究证明乳糜泻相关的淋巴瘤来源于T细胞，随后在1986年O’Farrelly等人描述了毗邻萎缩性肠绒毛的淋巴瘤细胞，并将此类疾病命名为EATL（Enteropathy-associatedT-celllymphoma）沿用至今。2001年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将其分类在成熟NK/T细胞淋巴瘤。2008年WHO分类将其分为两种类型，一种为经典型EATL或Ⅰ型EATL，较常见于欧洲及北美国家，而另一种类型为Ⅱ型EATL，多见于亚洲地区及西班牙人，作为经典型EATL的变异型。2016年WHO分类将这两类淋巴瘤分为Ⅰ型EATL定义为肠病相关T细胞淋巴瘤，而Ⅱ型EATL称之为单形性的嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MonomorphicepitheliotropicintestinalT-celllymphomaMEITL），将其独立诊断。在西方国家，认为乳糜泻与原发性肠道T细胞淋巴瘤的发病有一定相关性。而我国乳糜泻较为少见，肠病相关T细胞淋巴瘤更是罕见,我国多为Ⅱ型EATL。国内文献报道肠病相关T细胞淋巴瘤可能与EB病毒感染有关。而本例患者EBER阴性。临床表现为腹痛、腹泻、排便习惯改变、便血、肠梗阻或穿孔及淋巴瘤B症状，该患者临床表现为腹痛、消化道穿孔及B症状，无消化不良、乳糜泻病史，符合Ⅱ型EATL特点。

病理及生物学特征

国外研究显示EATL好发于空肠或回肠，其次为胃、结肠和直肠。而我国主要以回盲部、升结肠、降结肠多见。肿瘤为多发病灶，大体表现为溃疡、囊肿、斑块、狭窄或大肿块。镜下见肿瘤细胞多为弥漫浸润性分布于肠壁全层，Ⅰ型主要由中等至较大型的肿瘤细胞组成，部分肿瘤细胞形态差异较大，片状坏死多见。多由组织细胞及嗜酸性粒细胞组成的炎症背景。肿瘤附近的肠黏膜常见绒毛萎缩、隐窝增生、固有层的淋巴细胞、浆细胞和上皮内淋巴细胞增多。Ⅱ型EATL瘤细胞形态单一，体积中等或偏小，核圆形、深染，胞质淡染，核分裂象多见，肿瘤邻近肠黏膜也具有Ⅰ型EATL的肠黏膜特点，但炎症背景和坏死灶没有Ⅰ型明显。内镜活检和手术标本的病理学检查是目前确诊肠病相关T细胞淋巴瘤的主要依据。因病灶多位于黏膜下，因此多部位、深凿样取材活检有利于明确诊断。Ⅰ型EATL上皮淋巴细胞通常表达CD3+、CD4-、CD5-、CD7+、CD8-、CD103+、CD56-、TCRβ+/-和细胞毒性标志物（TIA-1、颗粒酶和穿孔素），几乎所有病例均表达CD30。Ⅱ型EATL的淋巴细胞通常表达CD3+,CD4-、CD30-、CD8+、CD56+、TCR。本例患者表达CD3、CD56、CD8,与大多文献报道相符。国内文献报道EBERS阳性，该患者为阴性，与部分文献报道不同。大约70%的EATL病例中存在9q3.3-qter染色体区域的复杂片段扩增，或者16q12.1缺失,两种类型的EATL中均可见到。但获得性染色体1q32.2-q41、5q34-q35.2多见于I型EATL。而8q24（myc）扩增多常见于Ⅱ型EATL。因此，染色体核型分析也有助于EATL的两种类型的鉴别。

鉴别诊断

1.NK/T细胞淋巴瘤：多累及大肠，其次为空回肠及回盲部，不规则多发弥漫性溃疡为主，溃疡周边黏膜不规则隆起，也见息肉变，瘤细胞大小不等，核不规则，核分裂象多见，亲血管现象明显，血管破坏及坏死多见。CD56+、细胞素性分子-/+，EBER阳性。2.间变大细胞淋巴瘤：以浅表和腹腔淋巴结肿大，大肿块多见，肿瘤细胞呈间变性，生长有黏结成团倾向，侵犯淋巴结窦，标志性的瘤细胞核呈马蹄形或肾形，核旁可见嗜酸性区域。CD56-/+、CD30+/-，ALK+/-、细胞素性分子+。3.非特殊类型外周T细胞淋巴瘤：一般无典型的EATL临床表现及分子遗传学改变，瘤细胞可单形或多形，小血管内皮细胞增生明显。4.克罗恩病：慢性病程，便血，穿孔少，好发回肠末端，纵行溃疡及裂隙样溃疡，淋巴细胞等炎细胞浸润，可见类结核改变，多克隆性淋巴结细胞。

分期

AnnArbor分期多用于淋巴结起病为主的T细胞淋巴瘤，而以淋巴结外起病为主的原发胃肠淋巴瘤分期更倾向用Lugano分期，目前临床使用较多的是Lugano分期。而国内常树建等人[10]研究显示TMN分期优于Lugano分期（见表1），比较TNM分期系统与Lugano或AnnArbor分期系统，可以发现主要差别在于Lugano或AnnArbor系统未充分关注肿瘤浸润深度（T）在分期中的作用。Lugano分期中肿瘤从黏膜层、黏膜下、固有肌层到浆膜层均划为Ⅰ期，而穿透浆膜侵及周围组织或器官则为ⅡE期，而AnnArbor系统根本未考虑肿瘤浸润深度。由于各研究组的病例构成比和样本例数不多，缺乏大宗数据研究，EATL的预后评估系统有待进一步探讨，目前仍没有国际公认的预后评估指标。

T1:肿瘤侵犯黏膜下层，T2:肿瘤侵犯固有肌层，T3:肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织，T4a：肿瘤穿透腹膜脏层，T4b:肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构。N0：无区域淋巴结转移，N1:有1-3枚淋巴结转移，N2：有4枚以上淋巴结转移。M0:无远处转移，M1:有远处转移。

治疗及预后

因该类疾病发病率低，临床表现无特异性，疾病进展迅速，诊断时多已达疾病晚期，体能及营养状态差，合并症多，死亡率高，缺乏大样本数据研究结果，目前尚无统一治疗方案。现临床使用的治疗手段包括：手术、放疗、化疗、造血干细胞移植和靶向治疗。1）手术多用于疾病诊断及处理并发症，单纯手术治疗缓解率低及生存期短，无法控制病情进展。Nijeboer等人研究发现单纯手术切除治疗者达CR率为8%，1年OS为17%，5年OS为8%。局部放疗相关较少，效果也不佳。2）化疗：临床主要还是以化疗为主，多以CHOP方案为基础的化疗，预期生存率为20%中位生存期大约为7-10个月。然而使用这些治疗策略的复发率高达80%，而死亡率为80-85%。该患者治疗过程中使用CHOPE、VDLP方案化疗，未能控制疾病进展，治疗效果差。基于治疗复发难治IV期的结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型的SMILE方案的II期临床试验研究结果良好数据（入组的38位患者行2个疗程SMILE后评估ORR为79%，CRR为45%，28位完成试验的患者中有19位行造血干细胞移植。1年OS为55%），意大利血液学学会及其附属学会（意大利实验血液学学会和意大利骨髓移植组）（SIE-SIES-GITMO）在2014年制定的指南中，建议在伴有全身疾病的结外外周T细胞淋巴瘤中建议使用左旋门冬酰胺酶。3）造血干细胞移植：由于传统治疗方法的疗效不佳，新的治疗方案在不断探索中。国外相关研究报道，Sieniawski等人研究表明对26例EATL患者进行IVE/MTX大剂量化疗后接受自体干细胞移植与标准剂量的蒽环类方案化疗后有或无手术切除组（31例EATL）的比较结果显示（5年OS60%VS22%,5年PFS52%VS22%）。SIE-SIES-GITMO在2014年制定的指南中循证推荐，对于年龄小于65岁的肠道的T细胞淋巴瘤患者，行6个疗程的CHOP或CHOEP化疗后行ASCT。由此可见，ASCT治疗可以显著提高生存率，但此方法更多适合于那些年轻且并发症少的可以耐受大剂量化疗的患者。但仍有相当一部分患者为老年体弱不能耐受强化疗而中止化疗及疾病进展而死亡。4）靶向治疗：意大利研究报道显示阿仑单抗（CD52抗体）联合CHOP方案在治疗外周T细胞淋巴瘤患者的CR率可达71%，其中含1例EATL。Nijeboer等人研究中强烈推荐在小于70岁的EATL患者中，将色瑞替尼(brentuximabvedotinBV)（抗CD30耦合单抗）及甲氨蝶呤加入标准诱导治疗中，将有利于患者更容易进入到BEAM的巩固治疗和自体干细胞移植。

由此可见，肠病相关性T细胞淋巴瘤不常见，临床表现无特异性，早期诊断困难，疾病进展迅速，我国发病特点为青年男性多见，少见乳糜泻病史，以MEITL类型为主，治疗效果及预后均差。对于临床诊断困难者，可考虑通过多学科协作联合诊断及制定治疗方案，从而有利于患者明确诊断及得到更全面和个性化治疗。治疗方面，传统治疗多采用以蒽环类药物为基础的化疗方案，但目前尚缺乏统一标准治疗方案。预后评估系统仍存在争议。对于年轻体能状态良好患者，可考虑在手术切除病灶后予以联合化疗，达到缓解后行自体造血干细胞移植治疗，而对于无法耐受高强度化疗及移植者，可采用一些新型靶向药物治疗。随着医学技术水平的不断提高，单克隆抗体、HDAC抑制剂可为肠病相关T细胞淋巴瘤治疗提供新的依据及研究方向。

参考文献

[1].GaleJ,SimmondsPD,MeadGM,SweetenhamJW,WrightDH.Enteropathy-typeintestinalT-celllymphoma:clinicalfeaturesandtreatmentof31patientsinasinglecenter[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2000;18(4):795-803.

[2].CatassiC,BearziI,HolmesGK.Associationofceliacdiseaseandintestinallymphomasandothercancers[J].Gastroenterology2005;128(4Suppl1):S79-86.

[3].IsaacsonPG,O'ConnorNT,SpencerJ,etal.Malignanthistiocytosisoftheintestine:aT-celllymphoma[J].Lancet(London,England)1985;2(8457):688-91.

[4].O'FarrellyC,FeigheryC,O'BriainDS,etal.HumoralresponsetowheatproteininpatientswithcoeliacdiseaseandenteropathyassociatedTcelllymphoma[J].Britishmedicaljournal(Clinicalresearched)1986;293(6552):908-10.

[5].SabattiniE,BacciF,SagramosoC,PileriSA.WHOclassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissuesin2008:anoverview[J].Pathologica2010;102(3):83-7.

[6].SwerdlowSH,CampoE,PileriSA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms[J].2016;127(20):2375-90.

[7].张文燕,李甘地,刘卫平,任兴昌,徐缓.肠道T细胞淋巴瘤的预后分析[J].中华病理学杂志2002;31(4):295-9.

[8].周军.Ⅱ型肠病相关性T细胞淋巴瘤的临床病理观察[J].中华病理学杂志2013;1(42).

[9].DeleeuwRJ,ZettlA,KlinkerE,etal.Whole-genomeanalysisandHLAgenotypingofenteropathy-typeT-celllymphomareveals2distinctlymphomasubtypes[J].Gastroenterology2007;132(5):1902-11.

[10].常树建,石鑫,徐振宇,刘劝.TNM分期与Lugano分期在预测原发性胃肠道恶性淋巴瘤患者生存中的作用比较[J].中国肿瘤临床2015;(07):392-6.

[11].NijeboerP,deBaaijLR,VisserO,etal.TreatmentresponseinenteropathyassociatedT-celllymphoma;survivalinalargemulticentercohort[J].Americanjournalofhematology2015;90(6):493-8.

[12].DelabieJ,HolteH,VoseJM,etal.Enteropathy-associatedT-celllymphoma:clinicalandhistologicalfindingsfromtheinternationalperipheralT-celllymphomaproject[J].Blood2011;118(1):148-55.

[13].SieniawskiM,AngamuthuN,BoydK,etal.Evaluationofenteropathy-associatedT-celllymphomacomparingstandardtherapieswithanovelregimenincludingautologousstemcelltransplantation[J].Blood2010;115(18):3664-70.

[14].DiSabatinoA,BiagiF,GobbiPG,CorazzaGR.HowItreatenteropathy-associatedT-celllymphoma[J].Blood2012;119(11):2458-68.

[15].FerreriAJ,ZinzaniPL,GoviS,PileriSA.Enteropathy-associatedT-celllymphoma[J].Criticalreviewsinoncology/hematology2011;79(1):84-90.

[16].SieniawskiMK,LennardAL.Enteropathy-associatedT-celllymphoma:epidemiology,clinicalfeatures,andcurrenttreatmentstrategies[J].Currenthematologicmalignancyreports2011;6(4):231-40.

[17].CorradiniP,MarchettiM,BarosiG,etal.SIE-SIES-GITMOguidelinesforthemanagementofadultperipheralT-andNK-celllymphomas,excludingmatureT-cellleukaemias[J].Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2014;25(12):2339-50.

[18].TheNCCNguidelinesforT-Celllymphomas(version2.2018)

JNatlComprCancNetw:NationalComprehensiveCancerNetwork;2018.

[19].GallaminiA,ZajaF,PattiC,etal.Alemtuzumab(Campath-1H)andCHOPchemotherapyasfirst-linetreatmentofperipheralT-celllymphoma:resultsofaGITIL(GruppoItalianoTerapieInnovativeneiLinfomi)prospectivemulticentertrial[J].Blood2007;110(7):2316-23.

[20].NijeboerP,MalamutG,MulderCJ,etal.Enteropathy-associatedT-celllymphoma:improvingtreatmentstrategies[J].Digestivediseases(Basel,Switzerland)2015;33(2):231-5.