雌激素及雌激素受体与勃起功能障碍的关系

雌激素及雌激素受体与勃起功能障碍的关系

万华吴会君周雄才邓军洪

万华吴会君周雄才邓军洪(通讯作者)（广州市第一人民医院510180）

【中图分类号】R698【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）06-0052-03

引言

性功能障碍，特别是勃起功能障碍（ED）和性欲低下是一个常见的健康问题，大约影响到1.5亿男性[1]。40岁左右的男性大约有10%受性功能障碍困扰，而到70岁时这个比例陡然升高到80%[2]。在ED发病的机制研究中，已经阐明了年龄是其独立风险因素。新的研究认为神经损伤、血管及其内皮功能下降、动脉粥样硬化、高血清胆固醇、高血压、糖尿病以及代谢综合征等与器质性ED的发病密切相关[3]。近些年来，对性激素与ED的相关性研究较多，但多偏向于研究雄激素（睾酮），认为年龄相关性睾酮降低与ED发病有关。而雌激素这一与雄激素共同维持性激素稳态、男性第二性征和性欲的重要激素，其与ED发病相关的机制研究明显滞后。而越来越多的证据表明，血清雌二醇升高、睾酮/雌二醇比值失衡与雌激素受体功能下降与ED发病有密切关系。

一、雌激素及其受体

雌激素在男性体内有一系列的生理作用，至少最初研究发现的雄激素如睾酮(T)，其本身并不直接发挥其终极生理效应，而是通过芳香化作用在体内转化为17β-E2和E2间接发挥作用的[4]。E2作为雄激素的代谢产物，具有多种血管保护功能，比如血管修复功能，其机制是E2可以加快受损伤血管内皮的重新内皮化。动物实验也表明，E2可以抑制大鼠血管的内膜增生[5]。另外，E2促进血管舒张并且通过促进血管内皮细胞中NO及前列环素的合成和释放来抑制血小板聚集。E2可以增加一氧化氮合酶（eNOS）的活性，并且可以通过抑制活性氧簇对NO的降解来增加NO自身的生物活性，而NO是阴茎勃起的关键因子。从以上生理作用来看，E2是有保护血管功能的作用的，这仿佛与勃起功能障碍患者血清雌二醇常升高相矛盾。对此，就要考虑到雌激素受体的作用。因为E2的作用是受雌激素受体调节的[6]。

雌激素受体（ERs）有四种，分别是ER-α、ER-β、GPR30和ER-X,仅有ER-α和ER-β具有特异性[7]，雌激素受体普遍分布在一些跟性行为有关的组织中，包括很多大脑中枢以及骨盆底的肌肉。在男性生殖器官如阴茎海绵体组织、尿道、精囊腺和前列腺中广泛分布有ER-α和ER-β[8]，这说明E或许在男性生殖器官中具有某种作用。在男性神经系统中，控制性行为的区域如视前内侧区和终纹床，也分布有雌激素受体，且这些区域的芳香化作用相对活跃[7]。这就表明，睾酮对男性性行为的影响一部分是取决于睾酮向E2的转化。实际上，在控制阉割大鼠攀爬和插入行为的视前内侧区，E2比T的作用更重要。这就增加了E2会影响雄性性行为的可能性[9]。

在研究男性体内各组织细胞中雌激素受体的表达的实验中，运用免疫学和生物化学的方法，研究人员成功地把雌激素受体的两种亚型（ER-β、ER-α）区分开来，并且发现此两种受体都能与E2结合并以此来调节特定的基因和蛋白质表达[10]。雌激素做为各种目标组织生长分化的调节器。其作用固然受目标组织中的雌激素受体ER-α和ER-β调节。但是在大鼠体内两种受体的器官分布是非常不同的。在脑垂体、肾、附睾、肾上腺上主要分布ER-α。然而，前列腺、卵巢、肺、膀胱、大脑及睾丸中ER-β占主导[11]。研究发现在大鼠阴茎组织起主要作用的是ER-β，而ER-β随年龄增加而减少可能跟老年大鼠ED发生有关。ER-β减少与ED发生的相关机制并没有完全阐明，从机制上来说，雌激素确实具有保护血管内皮和平滑肌细胞的作用，且这个作用主要受ER-β调节[12,13]。当雄性大鼠的ER-β的基因被敲除后，大鼠的侵略性行为明显增加，因此ER-β的活动可以抑制由中枢调节的动物侵略性，但其性行为并不受明显影响[14]。而如果敲出老鼠ER-α的基因，就会得到相反的结果，老鼠变得温和的同时性行为也减少，或许ER-α功能的正常是确保老鼠性行为正常的必要条件[15]。因此，ER-α和ER-β作为主要的雌激素受体，相互间是否具有某种协调机制尚不可知，而其各自功能的异常是否或在多大程度上影响性功能还有待于进一步研究。描述这两种受体在阴茎正常勃起的生理过程和ED发病的精神病理学机制中各自扮演什么样的作用亦显紧迫。

在研究荷尔蒙对成年雄兔的尿道及前列腺中雌激素受体表达的影响时发现，83.33%(15/18)的成年雄兔在行睾丸切除术后两周，运用免疫组化的方法检测到这些兔子前列腺基质及尿道粘膜下层的ER有显著增多（p<0.05）[16]。其机制可能是睾丸切除后，睾酮减少，进一步睾酮向雌二醇转化也减少，ER受其配体减少而增加。这或许说明E与ER之间存在某种调节机制，而在这种机制下，性激素受体数量减少也可能反过来引起相应配体激素升高。且随着年龄的增加性激素受体对其配体激素的亲和力有逐渐降低的趋势[17]，这也可能会反馈性引起相应配体激素水平升高。从而进一步推断部分ED病人血清E2升高可能正是雌激素受体数量减少或其对雌激素的亲和力降低所致。而研究认为性激素受体下调正是ED发病的原因之一[18]。

二、高雌激素易损害性功能

雌激素对阴茎的勃起是有利的，不仅表现在睾酮发挥作用需要依赖其向雌二醇的转化，雌二醇本身就具有多方面的血管保护功能[19]。但这都取决于雌二醇在一个合理的生理浓度(成人28.0-156pmol/L)[20],如果血清中雌性荷尔蒙浓度过高就会物极必反。

上世纪七十年代，最早由EdwardsJC[21]提出高雌激素血症与ED可能存在某种病理联系，但他并没有阐明是何种病理联系，亦未拿出具有说服力的统计学数据来证明二者确实存在相关性。之后，关于高雌激素血症与ED的关系的研究零星有所开展。1996年温哥华第10届国际艾滋病大会上美籍华裔科学家何大一发表了所谓的“鸡尾酒”式的多种抗病毒药物联合治疗法，称为高效抗逆转录病毒疗法（Highlyactiveantiretroviraltreatment，HAART）。目前认为早期HAART疗法可缓解艾滋病人病情、减少机会感染和肿瘤的发生，延长患者生存期。但HAART疗法有一常见副作用——损害病人性欲。对此，RichardsonD[22]认为这跟长期运用HAART疗法的病人体内雌二醇显著升高有关，他同时建议该类患者可以口服来曲唑等芳香酶抑制剂来减少睾酮向雌二醇的转化，从而逆转体内高雌激素状态来达到保护性欲的作用。2003年，美国立法对部分强奸犯施行“化学阉割”——即对男性强奸罪犯注射一系列高浓度雌性荷尔蒙药物使其失去性欲和勃起功能。2012年8月，韩国政府和新世界党决定制定性犯罪综合对策，包括全面扩大“化学阉割”对象。这些是高雌激素损害性功能的铁证。另外，动物实验表明，异黄酮等植物雌激素，具有损害动物勃起功能的潜在不良作用[23]。我国研究人员进一步发现摄入较高剂量(≥20mg/kg/d)的大豆黄酮可导致大鼠阴茎组织平滑肌与胶原含量比值降低，血液睾酮浓度降低，阴茎海绵体ER-β的表达量减少，从而影响阴茎的勃起功能[24]。而暴露在人工合成雌激素（己烯雌酚和二氨基芪）下的工人均出现性欲下降且部分病人患上ED[25]。因此有学者得出结论，无论是长期行雌激素治疗的病人，还是经常性暴露于高雌激素环境下的普通人群均可使雌激素受体功能异常而致ED[9]。其可能机制是：外源性的人工合成雌激素或植物雌激素作为雌激素类似物也有与雌激素受体结合的功能，但这种结合并不产生正常生理效应[26]。其次，升高的雌性荷尔蒙可以抑制脑垂体分泌促黄体生成素（LH），使睾酮（T）分泌减少，进而损害性功能。在临床试验中，服用雌激素竞争性拮抗剂（克罗米芬柠檬酸钠，100-200mg/d),一周之内就可以检测到血清LH、卵泡刺激素（FSH）和T有两倍以上的增加[27]。说明这种抑制作用可以被雌激素拮抗剂阻断。至于高雌激素是否真的能导致雌激素受体表达数量下降，尚需更多研究证实。

三、睾酮/雌二醇比值失衡与ED

GrecoEA[28]等人在一项样本数为20的开放式研究中，为了观察ED患者按需口服他达拉非（10-20mg/次）12个月后，对血清睾酮、雌二醇及国际勃起功能指数问卷（IIEF-5）的影响中发现，患者治疗前后的血清T及fT没有显著变化，分别为(411.4+/-131.4—434.2+/-177.1ng/dL和47.7+/-15.3—49.9+/-19.1pmol/L,p>0.05)，而治疗前后的血清E2水平却有显著降低（19.9+/-9.6—16.6+/-8.1ng/dL,p<0.05）。T/E2比例升高（26.3+/-15.3—32.6+/-17.7,P=0.05）。IIEF-5得分由治疗前(13.7+/-5.9）升高到治疗后（25.7+/-2.9）（P<0.0001)。因此该作者认为服用他达那非有助于改善勃起功能跟服药后T/E2比例升高有关，而T/E2比例的升高主要得益于E2的降低而非T的升高。SrilathaB[29]等将30位ED患者按病史分为性欲正常组（A组）和性欲缺乏组（B组），回顾性分析两组病人实验检查结果（包括总睾酮、总雌二醇、催乳素、黄体生成素、卵泡刺激素、血脂和血糖）后发现：相对于A组，B组病人血清T水平低(平均2.6ng/ml;范围1.6-3.7ng/ml)，血清E2水平高(平均60pg/ml;范围40-120pg/ml)。并认为虽然性功能障碍的病人血清睾酮水平常有降低，但同时伴有的血清雌二醇明显升高，预示着雌二醇在勃起功能障碍的发生发展中可能具有某种作用。遗憾的，SrilathaB的这项研究中涉及的对象均是ED患者，如果增加一性功能正常对照组，可能结论更具说服力。不过在他本人随后的研究中，他进一步提出，T与E2失衡是老年男性性腺机能减退的征兆，有进一步导致ED的可能[30]。有趣的是，我国研究人员在研究T/E2的平衡问题与冠心病的关系时发现，患有冠心病的病人T/E2比例亦常失衡，且建议在控制冠心病人体内雄激素水平时，调节失衡的T/E2比例比单纯调节雄激素更有效[31]。或许，人体内T与E2的功能正常，的确有赖于二者之间平衡的维持。

性腺机能减退患者常发生勃起功能障碍，然而其与睾酮降低的关系并不十分清楚，而如果把E2因素引入，或许可以更好的理解，随着年龄的增加，体内脂肪组织所占比例就相应增大，而且睾酮转化为雌二醇的芳香化作用也会加快，使雌激素通过下丘脑-垂体抑制促性腺激素释放的作用加强[32]，此外年龄增加导致下丘脑功能减退，其对垂体前叶分泌促性腺激素的调节功能降低，在两种因素的综合作用下，睾酮产生减少。随着睾酮水平降低和雌激素水平升高，游离血清睾酮/雌二醇比值就会降低到一个临界点，在这个临界点上，雌激素对促性腺激素释放的抑制作用占主导地位，从而导致勃起功能障碍的发生。

展望

科学和临床试验均有证据表明，雌二醇是ED的依赖性危险因素，睾酮缺乏和其与雌二醇的比例失衡常同时存在[30]。阴茎的正常勃起依赖E2，而勃起障碍的发生也与E2及其受体功能异常有关。因此，为了阐明雌二醇影响阴茎勃起的生理病理机制，进一步明确雌二醇作为ED的依赖性风险因素在T-E2平衡问题中所起的作用，研究制作睾酮处于正常水平而雌二醇升高的动物模型就显得尤为必要。可以预见，这些研究或许可以推动以抗雌激素药或者芳香酶抑制剂来治疗雌激素相关的ED的临床实验。

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