伊拉地平药理研究进展

伊拉地平药理研究进展

谈永进马逢时

谈永进马逢时（安庆医药高等专科学校安徽安庆246052）

【摘要】伊拉地平是一种对血管有极高选择性作用的二氢吡啶类钙拮抗剂。已用于治疗高血压多年，最新研究表明伊拉地平对老年痴呆症和帕金森疾病有疗效。本文综述了伊拉地平在治疗心血管相关疾病和神经退行性疾病方面的最新研究进展，并展望其应用前景。

【关键词】依拉地平药理

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）03-0153-02

伊拉地平（Isradipine），别名依拉地平，为二氢吡啶类钙拮抗药。钙拮抗药通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压降低[1]。但伊拉地平对血管选择性为二氢吡啶中对钙通道结合部位亲合力最强的[2]，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，可使血压下降。其生效较慢（2～4周），持续时间较久。口服后吸收良好，由于首过效应明显，生物利用率仅17％。口服后血药浓度峰时间为2小时，在血浆中与蛋白的结合率为95％。在肝中代谢。t1/2约9小时。由于其独特的结构及药理特性，已广泛用于治疗心脑血管疾病。目前，随着对伊拉地平研究的不断深入，对其在心血管相关疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。本文就伊拉地平在心血管领域的药效研究做一简要综述。

1高血压

高血压病影响到全球10亿人，Framingham心脏研究提出，55岁血压正常者，有90%的可能今后发展为高血压。而且高血压是心脑血管事件的独立危险因素，我国成人总死亡率的第一位危险因素就是高血压[3]。伊拉地平通过阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压降低，从而具有较强的扩张血管、降压和促尿钠排泄作用，临床主要用于治疗中度原发性高血压。对临床75例中轻度原发性高血压患者，应用伊拉地平并对照依那普利进行治疗，经10周治疗后，有71人的收缩压和舒张压分别从152±17(mmHg)、100±3(mmHg)降至141±14(mmHg)、90±7(mmHg)，获得良好的治疗效果[4]。

原发性高血压易导致肾功能损害，肾功能损害又加重高血压，因此在治疗高血压时，要保护肾功能。钙拮抗剂还能抑制内皮素表达，部分拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和α1肾上腺素能受体的缩血管效应，减少肾小管钠重吸收，减轻氧化应激[5]。应用伊拉地平治疗20例高血压病患者，通过观察用药前后血压和肾功能的变化，伊拉地平短期服用后，不仅使病人血压得到较稳定的控制，且能保存肾功能这一重要器官的灌注。肾功能得以改善，体现了伊拉地平对肾脏保护作用[6]。40例轻、中度高血压病患者服伊拉地平，结果血压显著降低，肾血流量、肾小球滤过率显著增加，肾血管阻力显著降低，而滤过分数不受影响。提示伊拉地平有保护高血压病患者肾功能的作用，可用于高血压病的长期治疗[7]。

2阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是慢性进行性中枢神经系统原发性退行性变性疾病，随着社会的发展及人类寿命的延长，老年人口迅速增长，AD的发病率越来越高[8]。阿尔茨海默病是一种最具破坏性的神经退行性疾病，但治疗方案严重限制。药物修改阿尔茨海默病病理干预β淀粉样蛋白产生已基本无效或不确定的。L-型钙通道阻滞剂促进突触可塑性和空间记忆，增加细胞内钙调制淀粉样前体蛋白加工和影响多个下游途径包括经过磷酸化和抑制吞噬。伊拉地平是一个二氢钙通道阻滞剂，研究表明，伊拉地平体外抑制β淀粉样蛋白低聚物毒性。以前表明伊拉地平对阿尔茨海默病转基因动物模型是良好的耐受性。研究结果进一步表明，伊拉地平生物利用度高，能降低毒副作用，改善大脑功能[9]。越来越多的证据支持的钙假说的阿尔茨海默氏病，研究发现，伊拉地平降低神经后.-淀粉样蛋白的积累在所有四个模型系统诱导无有害的副作用。研究结果提供新的证据支持的钙假说，并表明，伊拉地平是一个有前途的治疗阿尔茨海默病药物[10]。有强烈的证据表明，在阿尔茨海默病细胞内，钙失调中起着重要的病理作用，β淀粉样蛋白可诱导增加细胞内钙和神经细胞功能障碍和死亡。伊拉地平是最有效的钙阻断剂，防止神经毒性。皮下植入伊拉地平（3μ克/天）为期60天，导致药物在血浆和脑产生作用。研究结果支持伊拉地平的神经保护作用，是临床有关的和可以实现的在体外和体内表明这一特殊的钙离子阻断剂可能有治疗价值的阿尔茨海默病药物[11]。

3帕金森病

帕金森病(parkinson’sdisease，PD)又名震颤麻痹，是一种常见的老年神经系统慢性退变性疾病。据统计在全世界60岁以上人群中，其发病率超过1％，是中老年人常见的致残疾患之一[12]。帕金森病病理生化特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，黑质-纹状体DA通路变性，导致脑内多巴胺神经递质减少，乙酰胆碱(Ach)系统功能相对亢进；其临床表现主要为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势步态异常四大主征，被认为是目前世界上最常见的严重影响中老年人健康的主要疾病之一。依拉地平对蛋白酶体抑制剂lactacystin诱导多巴胺能（肾上腺嗜铬细胞瘤细胞，PC-12）细胞的损伤具有保护作用，从而为PD的神经保护治疗提供一个新的思路[13]。在6-OHDA诱导帕金森病模型中，有关钙通道拮抗试验，运用最好的钙离子通道阻滞剂伊拉地平对抗6-OHDA诱导帕金森病模型。25天后，神经和血浆浓度测定伊拉地平。这一分析显示，伊拉地平对人类可以产生剂量依赖性节制多巴胺纤维和细胞体浓度，这表明伊拉地平对帕金森病是一个可行的神经保护剂[14]。

4其它作用

由于许多心血管疾病用药的长期性，免不了长时间或问断地与其他药物一起使用，引起一些药物间的相互作用以及产生副作用。抗真菌药是一类比较容易影响其他药物代谢的药物，在与作用于心血管疾病的药物的合用过程中也是如此。临床的病例报道显示伊衄康唑与非洛地平、硝苯啶及依拉地平，氟康唑与硝苯啶相互作用而产生不良反应[15]。

尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米能抑制环孢菌素的代谢，使环孢素Ａ血浓度升高而发生互相反应。替代药物为氨洛地平、依拉地平和尼群地平[16]。妊娠期高血压患者，服用伊拉地平2.5mg，每天2次；注意钙拮抗药不能与硫酸镁合用[17]。

通常认为服用钙离子拮抗剂不会引起性功能障碍，事实上在对368例高血压男性患者进行研究发现，单用钙离子拮抗剂依拉地平治疗时，性功能障碍发生率为6.7%[18]。

5改变剂型，改善药理作用

然而，多数二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快，容易激发短期反射性交感活性增强；扩张肾小球小动脉较弱，不能有效降低肾小球内压，因此有可能减弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用。近年来新型钙拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓慢的膜控型和对特定血管具有高度选择性的药物。近几年出现的伊拉地平缓释片，半衰期延长，起到长效的作用。研究表明，伊拉地平缓释片能明显降低用药之初的低血压峰并延长药物作用时间[19]。VergerMLL等研究表明，抗高血压药伊拉地平分散在表面带有少量负电荷的聚己内酯／聚丙交酯及聚丙交酯／乙交酯材料中形成的DLN，能显著降低用药之初的低血压峰并延长药物作用时间[20]。已研制出的伊拉地平缓控释制剂，每日给药一次，便于患者服用，在保证有效浓度的同时，降低了药物的毒副作用，避免耐药性的产生[21]。

综上所述，伊拉地平是目前上市的比较优秀的钙离子通道阻滞药，作为常见心血管疾病的一线用药，具有长效、高效和不良反应少等优点。伊拉地平能够降低血管外周阻力，具有抗血小板聚集，防止动脉粥样硬化的形成，保护血管内膜，改善心肌供氧等药理作用。近年来，诸多研究发现本品在多种心血管疾病中发挥积极的治疗作用。随着对其作用机制的更深入的研究，必将发掘更广阔的应用前景。

参考文献

[1]林志彬.常用的高血压药物的分类与应用[J].中国执业药师,2008,5(7):3-4.

[2]刘彦,高霞.钙拮抗剂的临床应用[J].中国医疗前沿,2009,4(14):130.

[3]柳青,李广平.钙拮抗药在高血压治疗中的应用进展[J].天津医药,2006,34(12):905-906.

[4]朱世真,张凌,陈玉嵩.伊拉地平的药理作用与临床应用[J].数理医药学杂志,2005,18(2):150-151.

[5]张维忠.新型拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展[J].高血压杂志,2005,13(4):196-197.

[6]郝茹,潘宜智.伊拉地平对血压和肾功能的影响[J].广州医药,2001,32(6)：27-28.

[7]卢国元，汪康平，蒋文平.伊拉地平对高血压病患者肾血流动力学的影响[J].苏州医学院学报,1996,16(4)：661-662.

[8]孙治坤,陈生弟.阿尔茨海默病的治疗[J].上海交通大学学报（医学版）,2008,28(5)：596-599.

[9]Anekonda,JosephF.Quinn.CalciumchannelblockingasatherapeuticstrategyforAlzheimer'sdisease:Thecaseforisradipine,BiochimicaetBiophysicaActa[J],2011:1584-1590.

[10]Copenhaver,PF.,Anekonda,TS.Musashe,Derek.etal,AtranslationalcontinuumofmodelsystemsforevaluatingtreatmentstrategiesinAlzheimer’sdisease:isradipineasacandidatedrug[J].DiseaseModels&Mechanisms,2011,4(5):634-48.

[11]ThimmappaS.Anekonda,JosephF.Quinn,ChristopherHarris.L-typevoltagegatedcalciumchannelblockadewithisradipineasatherapeuticstrategyforAlzheimer'sdisease[J].NeurobiologyofDisease,2011,41:62–70.

[12]林泉峰,李俊燕.帕金森病治疗的进展[J].中国实用神经疾病杂,2010,13(5):88-90.

[13]陈楚霜.依拉地平对蛋白酶抑制剂诱导PC-12细胞凋亡拮抗作用的实验研究[D].广州医学院,2009.

[14]E.Ilijic,J.N.Guzman,D.J.Surmeier.TheL-typechannelantagonistisradipineisneuroprotectiveinamousemodelofParkinson'sdisease[J].NeurobiologyofDisease,2011,43:364–371.

[15]王仁云.抗真菌药与心血管药物的相互作用[J].药学实践杂志，2002,20(1)：52-55.

[16]程晓慧.药物代谢性相互作用与合理用药[J].中国实用医药,2008,3(13):200-201.

[17]贡联兵.抗高血压药物临床合理应用[J].人民军医,2008,51（7）:564

[18]王佐广,温绍君.降压治疗与男性高血压患者性功能改变[J].中华内科杂志，2003,42(7):522-524.

[19]马超,匡安仁.长循环脂质体的研究进展及其在核医学中的应用[J].生物医学工程学杂志,2007,24(4):941-945.

[20]谭忠华.载药纳米微粒靶向输送和控释系统的研究进展[J].国外医学.放射医学核医学分册,2003,27(5):204-207.

[21]张宁,朱家壁.口服缓控释制剂技术发展的新动向[J].国外医学药学分册,2000,27(5):239-243.