恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效观察

恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效观察

范磊

范磊（景德镇市第一人民医院333000）

【摘要】目的：评价恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的近期临床疗效。方法：研究本院慢性乙型重型肝炎住院患者180例，其中随机对照组（60例）给予常规综合治疗，治疗组分别在综合治疗基础上加用LAM（60例）或ETV（60例）抗病毒治疗，共治疗24周。结果：接受恩替卡韦治疗后6个月时，总胆红素和谷丙转氨酶分别由治疗前的399.03±148.90μmol/L和682.84±191.09U/L降至38.82±13.61μmol/L和68.66±20.18U/L，均较拉米夫定组改善更明显（P<0.05）；恩替卡韦组的HBVDNA转阴率为87.5%，明显高于拉米夫定组的66.8%（P<0.05）。病死率分别为6.67%和15%，有显著性差异（P<0.05）。结论：应用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎在近期临床疗效、肝功能改善和抑制病毒复制方面明显优于拉米夫定。

【关键词】重型肝炎拉米夫定恩替卡韦

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）08-0022-07

近年来，经过大量临床研究发现，选择合适的药物对乙型重型肝炎患者进行抗乙型肝炎病毒治疗，对提高其生存率有较明显的作用。现将我科慢性乙型重型肝炎患者在内科综合治疗基础上，分别用拉米夫定或恩替卡韦治疗,观察血清HBVDNA、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)水平、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度（PTA）水平评估治疗效果。现将比较研究结果报告如下。

1资料与方法

1.1病例选择选择2010年6月至2012年7月在景德镇市第一人民医院肝病科住院治疗的慢性乙型重型肝炎患者180例，其中男性134例，女性46例，均符合以下标准者入选:①临床诊断为慢性重型肝炎,符合2000年第十次全国病毒型肝炎肝病学术会议修订的肝炎诊断标准[1]。②HBV血清学标志阳性,HBeAg阳性或阴性。③近6个月内未使用抗病毒药物及对免疫功能有影响的治疗。④年龄18～65岁。⑤所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2方法

1.2.1分组在保证每位患者综合护肝治疗基本类似的情况下，将患者随机分为三组：A、B、C组，三组一般情况、HBV-DNA定量、生化检查等方面具有可比性。

1.2.2给药方法A组：恩替卡韦0.5mg每天一次口服。B组：拉米夫定100mg每天一次口服。C组：不予抗病毒治疗

1.2.3观察方法治疗前、治疗期间及治疗结束时(0、2、4、8、12、24周),分别检测患者血清HBVDNA、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBiL)水平、血清白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度（PTA）,其中采用荧光PCR法检测HBVDNA拷贝水平(HBVDNA>5×102copies/ml为阳性,HBVDNA<5×102copies/ml为阴性)。HBVDNA定量采用美国ABI7300荧光定量扩增仪,HBV核酸扩增(PCR)荧光定量检测试剂盒购自广州中山基因股份有限公司。疗效判断参考中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组《人工肝支持系统的适应症、禁忌症和疗效判断》标准，具体疗效判断如下：（1）有效：出院患者症状消失或缓解，ALT＜5倍正常值，TB≤5倍正常值，ALB>30g/L，PTA>60%，无并发症。（2）无效：肝功能衰竭，病情进行性加重，出现严重并发症，放弃治疗或死亡。

1.2.4统计学方法使用SPSS11.5统计软件进行数据处理。组间数值比较用t检验，有效率比较用χ2检验。

2结果

2.1一般资料所有患者依从性良好，3组患者在性别、年龄、肝功能、凝血功能及病毒载量方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2临床转归在治疗24周时，恩替卡韦组有4例（6.56%）死亡，其中3例死于消化道出血，1例死于肝昏迷；拉米夫定组死亡9例（15%），5例死于消化道出血，4例死于肝昏迷，两组间病死率有明显差异（P＜0.05）；对照组有11例死亡，6例死于消化道出血，5例死于肝昏迷，与恩替卡韦组比病死率有明显差异（P＜0.05），与拉米夫定组病死率无明显差异（P＜0.05）

2.3治疗24周后肝功能比较对3组患者治疗后肝功能进行分析，发现抗病毒治疗组的肝功能改善较对照组明显，差异有统计学意义（P＜0.05），而LAM组和ETV组间比较，恩替卡韦组在总胆红素、谷丙转氨酶与凝血酶原活动度指标的改善方面均较拉米夫定组更明显（P＜0.05），但两组间血清白蛋白的上升无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

2.4三组在治疗过程中血清HBVDNA水平变化在第2、4、8、12、24周末时,观察三组血清HBVDNA的阴转例数分别为拉米夫定组0例(0%)、3例(5.9%)、7例(13.7%)、20例(39.2%)、34例(66.8%)和恩替卡韦组3例(5.4%)、11例(19.6%)、28例(50%)、41例(73.2%)、49例(87.5%)以及对照组0例(0%)、0例(0%)、1例(2.0%)、1例(2.0%)、2例(4.1%)。在治疗第2周末检测时,即发现恩替卡韦组有3例患者血清HBVDNA为阴性,但与拉米夫定组比较差异无统计学意义(x2=2.915,P>0.05)。而在第4、8、12、24周末时检测两组血清HBVDNA的阴转率,恩替卡韦组与拉米夫定组相比已具有统计学意义(x2值5.312～6.527,P<0.05)。同时,在第24周末时,恩替卡韦组的血HBVDNA阴转率为87.5%明显高于拉米夫定组的66.8%,差异具有统计学意义(P<0.05)。

慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上肝脏发生弥漫性肝细胞坏死，导致患者肝功能严重损害，最终肝功能衰竭死亡。慢性乙型重型肝炎的发病机制比较复杂，主要改变为肝细胞坏死和肝功能失代偿。新进展表明，以活化单核－巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子(TNF)为核心的细胞因子网络受到极大关注，成为研究的热点。通过对TNF－α为核心的细胞因子进行系列研究，证实慢性乙型重型肝炎血浆中TNF－α水平显著升高，与病情严重性和预后相关，也发现HBsAg刺激可使肝细胞对TNF－α有明显的促进作用。HBV感染、TNF－α通过与肝细胞膜特异受体(mTNF－αR)结合，加重肝细胞损伤;HBV抗原与激活的CTL通过穿孔素颗粒酶系统、Fas/Fas配体系统、TNF/TNF受体系统等介导肝细胞凋亡，可最终致慢性乙型重型肝炎的发生。

近年来由于HBVDNA检测的广泛开展，许多研究显示血清HBVDNA载量与慢性乙型重型肝炎的预后相关，低HBVDNA载量者预后较好[2～4]。因而目前认为慢性乙型重症肝炎既有免疫病理损伤和炎症介质导致的微循环障碍，又有HBV的持续感染。由于HBV在肝细胞内持续复制，而机体对HBV的细胞免疫反应过强，从而诱导了强烈细胞免疫发生，抑制肝细胞内乙肝病毒的复制可以减少受攻击肝细胞的数量和免疫的进一步活化，从而减轻肝脏病变的进展。美国2006年慢性乙型肝炎更新指南对慢性乙型重型肝炎推荐应用核苷类似物进行抗病毒治疗，可以使患者体内HBVDNA载量快速下降，机体的超强免疫应答有望缓解，阻止肝细胞进一步破坏，并为肝细胞的再生、修复创造条件。

拉米夫定是一种嘧啶核苷类抗病毒药物(化学名:2,3-二脱氧-3-硫代胞嘧啶),能抑制HBVDNA的合成和HBV逆转录酶活性,使HBV的复制受到抑制，其主要作用机制是抑制HBVDNA聚合酶,从而抑制HBV复制,减轻体内HBV负荷,恢复肝功能及改善肝组织病理改变。本研究显示,慢性重型乙型肝炎服用拉米夫定24周,表现有病毒水平的下降(血清HBVDNA总的阴转率为33.3%)和ALT、TBiL相关肝脏生化指标的改善。恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒效力；抑制病毒复制的平均效率为96%，且对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用[5～7]。其作用靶点在HBVDNA聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBVDNA的装配和延伸。恩替卡韦是目前作用最强的抗病毒核苷类药物，体外实验对HBV敏感性较拉米夫定强300倍以上，而拉米夫定长期服用易导致HBV变异，耐药后易诱发肝衰竭，耐药后再换恩替卡韦必须加量，并易交叉变异。本研究显示与拉米夫定相比，慢性重型乙型肝炎服用恩替卡韦2周,即发现有3例患者的HBVDNA检测不到。在整个治疗过程,随HBVDNA水平的明显下降,表现有凝血酶原活动度（PTA）、ALT、TBiL相关肝脏生化指标的明显改善。对两个治疗组慢性重型乙型肝炎的短期疗效作以比较研究,显示恩替卡韦治疗组在HBVDNA水平的下降(阴转率)和ALT、TBiL相关肝脏生化指标的改善，在4周后都明显优于拉米夫定组,差异有统计学意义。

恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，且起效快，细胞毒性低，未发现对主要器官有毒性反应，有着十分优良的选择性治疗指数。本研究治疗组60例患者在服用恩替卡韦治疗过程中，无一例患者出现乳酸性酸中毒及其他严重不良反应，无患者因此而停药。

因此，我们认为应对慢性乙型重型肝炎患者早期加用抗病毒治疗[8]，应用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎在近期临床疗效、肝功能改善和抑制病毒复制方面明显优于拉米夫定，恩替卡韦在慢性乙型重型肝炎的治疗中安全有效，并且早中期患者的预后优于晚期患者，能降低慢性乙型重型肝炎患者的病死率[9]。

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