基于金字塔原理的验证方案起草

基于金字塔原理的验证方案起草

刘伍云

云南白药集团股份有限公司 云南 昆明 650500

摘要 通过对验证方案存在问题及产生原因的分析，针对问题结合金字塔原理的核心思想即横向和纵向关系，通过对金字塔原理的原则进行分析引用到验证方案的起草中，建立基于金字塔原理的验证方案起草方法，让验证方案的起草规范、容易，从而确保了验证的完整性和有效性。

关键词：金字塔原理、验证方案、起草

FDA从败血症案例的调查分析中深刻认识到，有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控 ，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是 1976 年 6月 1日发布的 ，它首次将验证以文件的形式载人 GMP 史册。实践证明，验证使 GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该文件是GMP发展史上新的里程碑^[1]。验证是对某一验证目标（如生产工艺、设备、清洁等）全面周密的考察过程，并通过这样的考察和结果的分析总结，做出该验证目标能否满足生产要求的评价^[2]。验证实际上就是药品生产企业将GMP的原则条文切实具体地运用到生产管理全过程的重要科学手段，是药品生产企业实施GMP的重要环节^[3]。验证已成为各种检查的必查项目，验证的内容不全和验证不充分是目前在验证实施过程中比较突出的问题，解决此问题先从验证方案的起草入手。

1.验证方案存在的问题

验证方案为验证工作的起点，也是对验证思路的体现和某一验证项目的规划，验证方案的质量直接决定了最终验证实施的效果。目前比较突出的问题为验证方案制定得不合理、可作性差，验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格，验证实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致，验证方案内容未针对企业产品质量特性要求、进行有针对性的验证项目考察。^[4] 2017年药品检查报告中确认与验证方面主要问题为部分企业对产品和工艺前期研究不足、对工艺理解不够、药品工艺验证方案设计不科学，在工艺验证的实施方面：存在没有确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及范围等问题。^[5]

2.GMP对验证方案的规定

2.1应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。

2.2确认或验证方案应当明确职责。

2.3确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。

3.验证方案

3.1验证方案是指一份描述一个生产过程或其中的一部分供商业性生产所要求的验证活动和合格标准的文件。或者说是为实施验证而制订的一套包括待验证科目（如系统、设备或工艺）、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。如果把一个验证看成是一个项目，那么验证方案就是一个项目实施方案，验证方案的设计质量是整个验证实施的关键步骤。

3.2在验证方案的起草中，可以通过查阅文献资料，参照国家药事管理的法律法规，确定验证实施需要的各种标准，确定检查及实验范围，确定验证实施的步骤，方案审批。以往的验证方案起草多依赖于起草人员对验证对象及相关知识的了解和掌握情况，验证方案的起草质量直接受起草人员的经验所限，不同的人员起草出来的验证方案常有比较明显的个人特征，方案中总是呈现自己比较擅长的内容，但是否是涵盖关键要素也取决于经验。起草人员的思维缜密程度及逻辑性是验证方案是否会有遗漏的决定性因素。

3.3方案内容必须包括对验证对象用流程或文字所作的描述、验证的目标和范围、验证的要求与内容、实施所需条件、挑战性试验的内容，测试方法以及可接受的标准、时间进度等。此外，还应包括验证过程中记录和审批所需要的各种表格等。^[6-7]验证过程中的记录表格等是验证实施过程的有力佐证，记录的设计也是整个验证方案非常重要的一部分，通过记录可以完整呈现验证的过程，也是验证实施有效性可供检查的有力支撑。

4.金字塔原理

4.1金字塔原理是一种清晰地展现思路的有效方法。任何事情都可归纳出一个中心论点，中心论点可由三至七个论据支持，这些论据本身也可是个分论点，被三至七个论据支持，如此延伸状如金字塔。所谓金字塔，简而言之，就是一层一层地构建整篇文章，最顶层的是文章的中心思想，然后下层是支撑中心思想的几个观点，再下一层又是分别支撑这几个观点的更细的观点。一层一层，结构条理非常清晰。金字塔原理常用于提高结构化思考能力，以使思考全、准、快，也用于书面表达、公文写作。通过使用金字塔的原则，搭建逻辑清晰的写作思路，掌握归类分组的MECE原则（Mutually Exclusive，Collectively Exhaustive：彼此独立，互无遗漏），能够重点突出、逻辑清晰、简明扼要，快速写文章。

4.2金字塔原理原则核心内容，符合逻辑的答案必须提出结论、方法和根据，必须符合两个逻辑检测：

4.2.1提出的诸多证据与方法，必须符合已涵盖所有问题范围、确保没有遗漏的横向关系亦即MECE原则；

4.2.2结论和证据之间需符合纵向的因果关系亦即说明结论与证据的关联，完整表达推论过程。

4.3金字塔原理认为：写文章前，需要构建出一个条理结构很清晰的金字塔框架，然后一层一层的展开。 先从金字塔的最顶部开始，沿各个分支向下展开。 按照这样的方式来安排内容是因为文章的条理清晰与否不在于对语言和文字的应用，而在于作者的思考方式，一个思路清晰的作者写出的文章自然是条理清晰的^[8]。

5.金字塔原理在验证方案中的应用

5.1金字塔原理是一种逻辑思维工具，在验证方案起草之初，根据每一个验证的需求结合法规的规定，对验证的内容进行逻辑梳理，先从思维上进行整体把控，通过对金字塔原理的横向和纵向关系的应用，可以确保验证实施过程中验证内容无遗漏而相应的证据链又具有纵向的有力支持，从而确保验证始于验证方案的设计，做到验证的先思考后行动。

5.2基于金字塔原理的验证方案起草，就是一层一层地构建整个验证方案，最顶层的是验证的目的，然后下层是支撑验证目的的几个关键指标，再下一层又是分别支撑这几个关键指标的更进一步的论据，通过一层一层的展开，达到验证方案结构条理非常清晰而无遗漏。

5.3 金字塔原理在验证方案起草中的应用，以在清洁验证方案起草中的应用为例。

5.3.1清洁验证的关键控制点：残留（微生物残留、化学残留及清洁剂残留）、效期确认（待清洁时间及清洁后保持时间）。

5.3.2金字塔原理的应用示例

6.结束语

验证方案的起草在验证实施中的作用非常重要，但历来对验证方案的起草却不受重视。验证方案多依赖于起草人员的经验，而在其中起主导作用的是起草人员的逻辑思维能力及思维的缜密程度，而尚无有效的验证方案起草的有效方法和手段。本文通过验证方案存在问题及造成原因的分析，结合金字塔原理两个重要原则（MECE原则、结论和证据之间需符合纵向的因果关系）的应用，在验证实施过程中做到思考先行，先进行关于验证内容的逻辑梳理，从而构建完整的验证方案起草的逻辑框架，很好的确保了验证方案的完整性，对关键点的验证不会有疏漏，同时通过逐层展开的方式，在验证方案起草中配合设计相应的记录表单，在验证结束后的数据整理和分析过程中也可以保证无遗漏，从而提高验证实施的法规符合性和有效性。

参考文献：

[1] 靳华. 验证在 GMP认证中的作用. 产业与科技论坛, 2012, 11(2):208-209.

[2]徐桂英，张建礼，崔平安，冯波. 验证是实施的基础.山东医药工业, 2003, 22(4):66-67.

[3] 陈灼湖，吉慧文. 验证是药厂实施GMP重要环节. 海峡药学1999, 11(3).

[4] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司等主编.药品生产质量管理规范（2010年修订版）培训教材：148-150.

[5] 国家食品药品监督管理总局审核查验中心.2017年度药品检查报告.

[6]梁毅主编.新版GMP教程：165.

[7] 李钧，李志军编著，制药质量体系及GMP的实施. 化学工业出版社:244-246.

[8]芭芭拉.明托.金字塔原理-思考、写作和解决问题的逻辑:1.