CpG岛甲基化现象与肿瘤的分子生物学特性及临床意义

CpG岛甲基化现象与肿瘤的分子生物学特性及临床意义

洪丽萍

天津市肿瘤医院空港医院 肿瘤精准检测与转化中心，天津 300000

摘要: CIMP是基因启动子区CpG岛异常的甲基化现象。CIMP的特点是大量抑癌基因同时发生甲基化，它与多种肿瘤的恶变密切相关。目前，在结直肠癌、脑胶质瘤、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中均发现CIMP阳性亚型，且CIMP阳性肿瘤具有独特的病理表型，并与肿瘤预后密切相关。本文主要表述近年研究中CpG岛甲基化在多种肿瘤中的分子生物学及病理学特征，以及CIMP阳性与不同肿瘤预后的关系。

关键词：CpG岛甲基化现象，结直肠癌，脑胶质瘤

1. CpG岛的甲基化

DNA甲基化状态的主要特征是胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤（CpG）岛的甲基化[1]。人类正常细胞接近70%的CpG岛二核苷酸发生甲基化，多集中在CpG岛密度低的区域，启动子区的CpG岛通常为非甲基化状态[2]。

CpG岛甲基化现象(CpG Island Methylator Phenotype，CIMP)是指启动子区CpG岛异常甲基化现象，抑癌基因的启动子区异常甲基化，导致抑癌基因转录沉默，与多种肿瘤形成密切相关[2,3]。CIMP阳性分型被确定为一个独特的表观遗传学现象，在结直肠癌、神经胶质瘤、胃癌、乳腺癌、肝细胞癌、肾透明细胞癌等多种肿瘤中存在 [3,4,9,10,13,16,18,19]。

2. CIMP肿瘤的特征与临床意义

   1. CIMP与结直肠癌

1999年Toyota等人在结直肠癌研究中发现CIMP现象，根据肿瘤特异性甲基化水平的高低，将结直肠癌分为两组，其中肿瘤特异性甲基化水平高的一组被定义为CIMP阳性[3]。

散发的微卫星不稳定(MSI-H)结肠癌中多数存在CIMP阳性[8]，然而在Lynch综合症相关的MSI-H结直肠癌中CIMP阳性并不常见。CIMP阳性与BRAF突变正相关，与核定位p27缺失的正相关，以及TP53突变、p21缺失、PTGS2过表达和p27胞浆错误定位的负相关性[5-8]。散发MSI-H结肠癌中，CIMP阳性还与TGFBR2单核苷酸突变正相关[6-8]。并且，与BRAF突变相关的无蒂锯齿状结直肠息肉，多显示出CIMP阳性，这类息肉可能是CIMP高的肿瘤的先导损伤[6]。病理上，CIMP高的肿瘤病理分型与黏液组织学分型相关，与上皮内淋巴细胞的存在相关[8]。并且，在结直肠癌中，肿瘤位置多发生在右侧，CIMP阳性与确诊年龄正相关，还与饮酒史相关[8]。

1. 2. CIMP与脑胶质瘤

胶质瘤CIMP (glioma-CpG Island Methylator Phenotype, ，G-CIMP)亚型最早在神经母细胞瘤（GBM）中发现，并在低级别胶质瘤(LGG)中被验证[9,10]。G-CIMP阳性病人的年龄相对低。G-CIMP在LGG中普遍存在，在GBM中G-CIMP阳性与IDH突变相关，G-CIMP阳性患者比阴性患者预后良好[9,10]。然而，并非所有IDH突变并携带G-CIMP （IDH-mut /G-CIMP+）肿瘤都具有相同的预后，研究发现IDH-mut / G-CIMP +神经胶质瘤可分为两个亚群，发生低程度DNA甲基化 (G-CIMP-low)的预后不良，高度DNA甲基化(G-CIMP-high)预后良好 [9,10,12]。原发 G-CIMP-high的星形细胞胶质瘤，在复发后表现出与G-CIMP-low的胶质瘤相似的去甲基化模式[11]。表明G-CIMP-high高亚群向G-CIMP-low亚群发展,提示疾病的进展。

1. 3. CIMP与胃癌

Kusano M等人，根据5个肿瘤特异性甲基化位点和12个肿瘤相关基因的甲基化情况的非随机甲基化，证实了CIMP在胃癌中存在。之后有研究显示，CIMP-High肿瘤与EBV具有强相关性，而且CIMP-High肿瘤与近端肿瘤位置、较高肿瘤分期、浸润生长型、低分化相关 [13]。在CIMP阳性胃癌中中，半胱硫氨酸-合酶(CBS)是一个高度反复出现的表观遗传沉默靶点 [14]。CIMP-High在胃癌中提示预后良好[15]。

1. 4. CIMP与乳腺癌

在乳腺肿瘤的研究中，与CIMP在结直肠癌中现象相似，被定义为乳腺癌CpG岛甲基化现象（B-CIMP）。且B-CIMP+亚型均存在于HR+肿瘤中，部分HR+乳腺癌为CIMP-，而HR-乳腺癌则基本为CIMP-。基因甲基化的强度在CIMP+与CIMP-，ER/PR +与 ER/PR，HR+/CIMP+与HR+/CIMP-间都存在显著区别[16]。CIMP+与乳腺小叶癌分型相关[17]。

1. 5. CIMP与其他肿瘤

在肝癌中CIMP与HBV病毒感染相关，并且CIMP阳性的肝细胞癌提示预后较差[18]。同样的，在肾透明细胞癌中，基因遗传突变总量与CpG异常高甲基化数量成正比，且CIMP阳性的分组与预后不良相关[19]。

3. 展望

多种肿瘤中均存在CIMP阳性亚型。但在不同肿瘤中CIMP阳性亚型与临床预后的关系不尽相同，这与CIMP阳性亚型在不同的肿瘤中所涉及的甲基化基因不同有关，同时，不同肿瘤的一线治疗方案不同，不用的药物及治疗方案中甲基化起到的作用及影响不同。在结直肠癌中，甲基化诱导的5-FU降解的限速酶基因沉默，可能是CIMP阳性肿瘤对5-FU具有较好应答的一个因素。CIMP阳性相关表型多为MSI-H，因此可作为预测对5-FU敏感的标志[20]。结直肠癌CIMP与肿瘤治疗敏感性的关系，也为其他CIMP肿瘤的预后研究及治疗方式提供思路。

参考文献

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^#第一作者；

*通讯作者

作者简介：

洪丽萍 1988年出生，女，硕士，天津市肿瘤医院空港医院，从事肿瘤学方向研究

项目：天津医科大学附属肿瘤医院院级课题 编号：1809